Al di là dell’emoglobina glicosilata: esposizione e memoria glicemica, nuovi parametri nella gestione del diabete e delle sue complicazioni

Finora non era mai capitato che venissero pubblicati nel corso di un solo anno così tanti studi sull’effetto del trattamento del diabete. Nel 2008 e 2009 sono, infatti, uscite pubblicazioni concernenti complessivamente più di 26 000 pazienti, di cui sono riassunti i risultati in questo articolo e che da una parte hanno permesso di capire meglio come funzionano le cose, ma dall’altra hanno anche suscitato lunghe discussioni tra gli addetti ai lavori a causa dei risultati in parte contradditori e difficili da interpretare. Ne abbiamo già parlato nel numero del dicembre scorso, ma mi sembra opportuno ritornare sull’argomento a causa della sua rilevanza e delle domande che ha suscitato.

Notizie positive
Sin dalla pubblicazione 15 e 10 anni fa dei 2 grandi e famosi studi, considerati le pietre miliari della diabetologia moderna, il DCCT per quanto riguarda il diabete di tipo 1 e l’UKPDS per il diabete di tipo 2, gli esperti erano concordi nel ritenere che un trattamento intensivo del diabete con conseguente miglioramento del controllo metabolico e in particolare del valore dell’emoglobina glicosilata (HbA1c) diminuiva in maniera molto importante (circa del 30 % per ogni punto di HbA1c in meno) il rischio di complicazioni microvascolari (retinopatia, nefropatia e neuropatia), ma che finora nessuno studio aveva però permesso di dimostrare che la stessa cosa valeva anche per le complicazioni macrovascolari (infarto miocardico, ictus, circolazione periferica, ossia le complicazioni cardiovascolari in genere), che rappresentano di gran lunga il problema più importante soprattutto nel diabete di tipo 2, ma anche in quello di tipo 1 di lunga data, ciò che poteva però essere spiegato con la giovane età dei pazienti studiati, con l’insorgenza ancora recente del diabete e con il periodo di osservazione troppo corto. Questi stessi pazienti sono poi stati seguiti per oltre 10 altri anni, senza più suddivisione in trattamento intensivo o non, ciò che ha fatto sì che il controllo metabolico di entrambi i gruppi di pazienti, quelli trattati precedentemente in maniera intensiva e non intensiva, si è stabilizzato col tempo su valori dell’HbA1c simili e intermedi. Nell’ulteriore decorso, prima di tutto, nonostante un trattamento e un controllo metabolico da lì in avanti analogo, la differenza tra i 2 gruppi di pazienti è persistita nel tempo, con diminuzione invariata delle complicazioni microvascolari, e poi anche la diminuzione delle complicazioni cardiovascolari col passare degli anni è diventata significativa, cioè clinicamente rilevante (circa del 25 % per ogni punto di HbA1c in meno). Questo significa che esiste una “memoria glicemica” e che un buon controllo metabolico rappresenta un’importante ipoteca per il futuro. La stessa cosa non vale ad esempio per la pressione arteriosa. Qui invece l’effetto di un buon controllo svanisce quando i valori peggiorano di nuovo.

Notizie negative
Risultati differenti hanno invece dato 3 altri grandi studi concernenti più di 23 000 pazienti, denominati ACCORD, ADVANCE e VADT, che hanno esaminato l’effetto di una diminuzione drastica dell’HbA1c a valori al di sotto di 6.5-7.0 %  in diabetici di tipo 2 in una fase più avanzata della malattia e già con presenza di complicazioni cardiovascolari e di molteplici fattori rischio supplementari, e che non sono riusciti a dimostrare alcun effetto sulla riduzione delle complicazioni macrovascolari, ma hanno mostrato al massimo una diminuzione parziale di quelle microvascolari. Uno di questi studi ha addirittura dovuto essere interrotto precocemente a causa di un aumento della mortalità nei pazienti sotto trattamento intensivo, in questo caso particolarmente aggressivo.

Possibili spiegazioni
Varie sono le ragioni addotte per spiegare questi risultati al contempo piuttosto sorprendenti e deludenti: il periodo di osservazione troppo breve e l’intervento troppo tardivo rispetto alla storia naturale del diabete; il fatto che contrariamente agli studi precedenti i pazienti degli studi più recenti erano anche al beneficio di un trattamento più ottimale degli altri fattori rischio (terapia con gli antiipertensivi moderni, medicamenti che abbassano il colesterolo, aspirina ) e di misure riguardanti lo stile di vita e avevano quindi valori della pressione, del colesterolo LDL e anche un tasso di non-fumatori e di conseguenza anche un tasso di complicazioni molto basso, ciò che sminuisce l’effetto di ulteriori interventi preventivi; l’impiego di trattamenti e di combinazioni di medicamenti troppo complessi o addirittura rischiosi e non corrispondenti alla comune pratica quotidiana, con ripercussioni negative sulla funzione cardiaca o aumento non più accettabile del rischio di ipoglicemie, con, a sua volta, conseguenze negative sul cuore (infarti, attacchi di angina pectoris disturbi del ritmo), soprattutto anche in pazienti che hanno una cosiddetta neuropatia autonoma e che cioè non avvertono sintomi che li possano allarmare e spingere a sottoporsi a cure adeguate; un abbassamento troppo drastico e veloce dell’HbA1c ecc.

Ma c’è una logica che permette di collegare tutti questi risultati apparentemente contrastanti? Uno spunto viene da uno studio americano meno famoso del 1997, in cui è stata analizzata la correlazione tra “esposizione glicemica” secondo la formula:

anni-HbA1c = (HbA1c del paziente - HbA1c normale)
x durata del diabete in anni.

Si è visto così che per lo sviluppo di complicazioni microvascolari sono necessari circa 50-70 anni-HbA1c. Con un’HbA1c di 10 % questo valore viene già raggiunto in 15 anni circa, mentre in caso di un’HbA1c di 8 % sono necessari 30 anni. La soglia per le complicazioni macrovascolari è invece più bassa e al di sopra di un valore di 30-40 anni-HbA1c circa la progressione del danno vascolare non può probabilmente già più essere frenata. Problematica diventa da questo punto di vista la situazione nei diabetici di tipo 2, nei quali la malattia si sviluppa in maniera “strisciante” e la diagnosi viene e di solito fatta soltanto 8-10 anni dall’insorgenza del diabete, periodo nel quale l’HbA1c sale lentamente da valori attorno al 6 a 9%, e che a quel momento hanno già accumulato circa 15 anni-HbA1c, e che partono cioè già con una specie di handicap non irrilevante. D’altro canto questo concetto di esposizione glicemica spiega in parte i risultati deludenti dei 3 studi menzionati sopra. Infatti, una diminuzione dell’HbA1c di 1-1.5 % per la durata di 3.5-6 anni causa una riduzione del prodotto anni-HbA1c di soltanto 3-9 punti in pazienti che nel corso della loro vita ne hanno magari già accumulati 35-50, ciò che corrisponde al massimo al 10-20 % dell’esposizione glicemica totale. In questa stessa direzione indica anche l’osservazione che all’interno dei vari studi in genere soltanto i pazienti che hanno beneficiato di un intervento precoce (con una durata del diabete di al massimo 10-12 anni ) e che avevano un grado di calcificazione delle arterie ancora moderato hanno ottenuto risultati soddisfacenti. La stessa cosa vale tra l’altro anche per l’ipertensione arteriosa: in uno di questi studi il trattamento medicamentoso ha mostrato benefici cardiovascolari soltanto nei primi 12 anni dalla diagnosi. La conseguenza diretta dell’ ”esposizione glicemica” è la “memoria glicemica” con i suoi effetti sia negativi e nefasti, sia positivi e protettivi sullo sviluppo e il decorso delle complicazioni diabetiche.

Implicazioni per la pratica quotidiana
Tutti questi dati, assieme a altri ancora, non citati in questo articolo, confermano definitivamente che con i trattamenti attualmente disponibili è possibile ridurre in maniera molto importante le complicazioni microvascolari e macrovascolari, sia nel diabete di tipo 1 che in quello di tipo 2, e tenendo in considerazione il concetto della “memoria glicemica” e dell’ “esposizione glicemica” al posto della sola emoglobina glicosilata si può valutare meglio la storia naturale e si ha a disposizione una base razionale per differenziare meglio la strategia terapeutica a seconda della situazione individuale di un singolo paziente. Essi sottolineano inoltre l’importanza di un intervento precoce e intensivo, non solo per quanto riguarda la glicemia, ma anche per quanto riguarda gli altri fattori rischio (pressione, colesterolo, ma anche fumo e stile di vita), mentre misure incomplete, non prolungate nel tempo o soprattutto tardive non danno i risultati sperati o possono in certi casi addirittura essere controproducenti e inoltre relativizzano un po’ anche il valore dell’HbA1c come unico obiettivo terapeutico generalizzato, che va invece adattato e visto nel contesto.  

E’ sicuramente utile e corretto mantenere la raccomandazione di un’HbA1c inferiore a 7 % come obiettivo terapeutico generale. Essa deve però essere modificata a seconda delle situazioni. E’ già noto da molto tempo e tra l’altro pure confermato in un grande studio pubblicato quest’anno che in caso di gravidanza l’HbA1c dovrebbe essere il più vicino possibile alla norma. La stessa cosa vale in caso di diabete appena scoperto e senza complicazioni cardiovascolari conclamate o nei primi 12-15 anni circa dalla diagnosi, perché qui si fa un investimento importante per il futuro. Obiettivi meno severi (fino a un’HbA1c tra 7.5 e 8.5 %) sembrano ragionevoli in pazienti anziani, con malattie cardiovascolari conclamate o con altre complicazioni in fase avanzata, con un diabete di lunghissima data, con alto rischio di ipoglicemie o soprattutto in coloro che non le percepiscono bene. Bisogna anche tener conto del fatto che talvolta è invece più facile e efficace curare o eliminare gli altri fattori rischio. Se sono presenti complicazioni cardiovascolari bisogna ponderare bene la situazione e i possibili interventi e scegliere un trattamento più fisiologico possibile, che tenga conto delle controindicazioni e degli effetti collaterali e che minimizzi il pericolo di ipoglicemie. Sono quindi necessarie approfondite valutazioni e rivalutazioni con il proprio medico nel decorso di tutto il diabete. Più il diabetico è informato e partecipa attivamente alle valutazioni e alle decisioni, meglio è.

Dr. Fabio Ramelli

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