Il diabete auto-immune nell'adulto (LADA)

Il diabete di tipo 1, insulino-dipendente è una malattia auto-immune che comporta l'aggressione e la distruzione delle beta-cellule da parte di anticorpi specifici.

I marker di questo processo auto-immune attualmente utilizzati nella pratica corrente sono i seguenti

  • anticorpi anti-citoplasmatici delle cellule insulari, designati con la sigla ICA
  • anticorpi anti-insulina, designati con la sigla IM
  • anticorpi anti-decarbossiasi dell'acido glutamico, designati con la sigla GAD 64 A
  • gli anticorpi anti-tirosin-fosfatasi, designati con la sigla IA2.

Un po' di storia
Nella classificazione del diabete pubblicata dall'OMS nel 1985, la componente auto-immune ed il ruolo degli autoanticorpi nella diagnostica del diabete non venivano presi in considerazione (1).1 Il diabete che insorgeva prima dei 30 anni veniva considerato come appartenente al tipo 1 (giovanile, insulino-dipendente) mentre quello che veniva scoperto al di là di tale data, veniva classificato come diabete di tipo 2 (dell'adulto, non insulino-dipendente).
Già nel corso dei primi anni 80, alcune pubblicazioni, specie nell'ambito della scuola di Londra (2, 3) segnalavano casi di diabete con auto-anticorpi anti-cellule insulari (ICA) riscontrati in età adulta, dopo i 35 anni.
Tuttavia, si trattava di segnalazioni sporadiche ed isolate, anche perché la ricerca degli auto-AC allora disponinibli, gli ICA, utilizzava l'immuno- fluorescenza, una tecnica di difficile esecuzione e quindi poco diffusa.
Pertanto, anche la comunità scientifica internazionale era poco coinvolta nella problematica, anche se un editoriale anonimo, apparso sul Lancet verso la fine degli anni '80, evidenziando la contraddizione tra il riscontro d'un diabete auto-immune nell'adulto (al di là dei 35 anni) e la allora vigente classificazione, suggeriva, non senza ironia la necessità di creare una nuova categoria di diabete, quella di tipo 1 e 1/2, che si situasse cioè a metà strada tra il tipo 1 ed il tipo 2!

I nuovi auto-anticorpi
È soltanto agli inizi degli anni '90, con la scoperta di due nuovi auto-anticorpi specifici, il GAD-64 ed il IA2, evidenziabili con un metodo radio-immunologico e quindi di più facile esecuzione, che la scoperta di casi di diabete auto-immune nell'adulto, anche al di là dei 35 anni, diventa sempre più frequente.
Infatti, gli auto-anticorpi anti GAD-64 scoperti da Baekeskov e Coll. nel 1990 (5) sono degli auto-anticorpi che vengono elaborati contro l'antigene rappresentato da un enzyma presente nella membrana delle beta-cellule, la decarbossilasi dell'acido glutamico. Essi vengono riscontrati nel 60% dei casi di diabete auto-immune.
Gli auto-anticorpi anti IA2 scoperti da Rabin (6) nel 1994 sono degli AC elaborati contro una proteina enzimatica transmembranale, presente sia nella membrana, sia nel citoplasma delle beta-cellule, la tirosin-fosfatasi.
L'elemento interessante deriva dal fatto che la simultanea positività di ambedue questi auto-AC si è rivelata molto elevata, raggiungendo una positività diagnostica del 90% nel diabete di tipo 1 dell'adulto (ossia che insorge dopo il fatidico limite dei 35 anni).
Tuomi e Coll. (7) nel 1993, affermano che gli auto-AC diretti contro la decarbossilasi dell'acido glutamico permettono di identificare nell'adulto delle forme di diabete auto-immune che inizialmente non abbisognano d'insulina e che possono evolvere come se fossero delle forme apparenti di tipo 2, appunto non-insulino-dipendenti!
Un anno più tardi, Zimmet e coll. (8) forgiano la sigla LADA, che per la prima volta fa la sua apparizione nella letteratura medica e che corrisponde alle iniziali di Latent Auto-immune Diabetes in the Adults, ufficializzando così una nuova categoria di diabetici sino allora misconosciuta ed ignorata!
Nella stessa pubblicazione, Zimmet e coll. sottolineano l'aspetto più importante del LADA, ossia la lenta evoluzione verso una insulino-dipendenza. Questa insulino-dipendenza viene poi ribadita da ulteriori ricerche clinico-epidemiologiche (8,9) ed è, in fondo, la conseguenza logica ed inevitabile del processo distruttivo auto-immune delle beta-cellule.
Seissler e coll. (l0) a loro volta sottolineano il carattere lentamente progressivo del LADA, in contrapposizione dall'inizio acuto e brutale del tipo 1 dell'infanzia, che necessita d'una terapia insulinica che viene applicata subito, simultaneamente alla scoperta della malattia, mentre per il LADA l'insulin-terapia entra in linea di conto soltanto in un secondo tempo.
Queste constatazioni costituiscono gli argomenti principali che hanno spinto la comunità scientifica internazionale ad adottare una nuova classificazione del diabete (11), riconoscendo la natura auto-immune del diabete di tipo 1 e abolendone la designazione di insulino-dipendenza: quindi una classificazione non più in funzione della terapia, ma della patogenesi. Inoltre: abolizione dei limiti temporali, riconoscendo che il diabete auto-immune può insorgere a qualsiasi età.

La frequenza
Il diabete di tipo 1 auto-immune si riscontra prevalentemente, ma non esclusivamente nell'infanzia e nell'adolescenza ed oggi si ammette che 1'80-90% appartiene all'età giovanile mentre il rimanente 10-20% può insorgere più tardi, oltrepassati i 30-35 anni (12). Le cifre indicate sono ancora approssimative in assenza di ricerche epidemiologiche eseguite su vasta scala, con dei collettivi comprendenti un numero sufficientemente elevato di pazienti e con un periodo d'osservazione sufficientemente lungo.

Quando pensarci?
Esiste, inizialmente, una difficoltà diagnostica poiché ìl LADA si presenta come un diabete di tipo 2, facile da equilibrare con la dieta e con la somministrazione di pastiglie anti-diabetiche. Questo approccio iniziale contrasta con l'inizio del diabete auto-immune dell'infanzia e dell'età adolescenziale, che è sempre tempestoso, sovente accompagnato da un coma iperglicemico ed acetonemico e che richiede, comunque, imperativamente una insulino-terapia simultanea alla scoperta del diabete stesso.
Analogamente al tipo 2, anche il LADA viene scoperto fortuitamente ed il suo inizio è blando, paucisintomatico.
Questa apparente somiglianza, almeno iniziale, costituisce sovente un motivo sufficiente per accettare come valida la diagnosi di diabete di tipo 2 e per non spingere oltre la diagnosi differenziale, ricercando gli Auto-anticorpi.
Eppure, sul piano clinico, esistono due elementi importanti che potrebbero far sospettare un diabete di tipo 1:
- l'assenza di obesità
- l'assenza di antecedenti familiari.
Si tratta di due caratteristiche tipiche e proprie del diabete di tipo 1.
Infatti, se siamo confrontati con una persona adulta magra, comunque con BMI inferiore a 27 Kg./m2 e con una anamnesi familiare muta, bisogna pensare che non si tratta d'un diabete di tipo 2 e giustificare quindi la ricerca degli AC-anti GAD ed anti IA-2, la cui positività confermerebbe la natura auto-immune della malattia.

La terapia insulinica
L'interesse diagnostico d'un LADA non può essere valutato alla stregua d'un esercizio tecnico, ma comporta delle conseguenze pratiche importanti. Infatti, in tempi più o meno brevi, questi pazienti dovranno ricorrere alla terapia insulinica, che diventerà inevitabile ma che viene purtroppo ignorata o dilazionata, pensando che si tratta d'un diabete di tipo 2, che, per definizione è non-insulino-dipendente. La durata di questo intervallo può essere variabile, a dipendenza della aggressività del processo auto-immune. È stato dimostrato (13,14) che più il titolo degli AC è elevato più breve sarà l'intervallo che trascorrerà a partire dalla diagnosi.
Un altro criterio, oggettivo, per iniziare una insulino-terapia è fornito dal dosaggio del C-peptid, eseguito strettamente a digiuno, che potrà dimostrare se la secrezione endogena d'insulina è ancora sufficiente o meno. Qualora, i valori iniziali fossero ancora accettabili (superiori a 0,6 mmol/l), sarà indicato procedere a controlli sequenziali del C-peptid (ad esempio ogni 6 mesi) per seguire la tendenza evolutiva e giustificare l'inizio della terapia insulinica di sostituzione.
In linea più generale va comunque detto, una volta accertata l'eziologia auto-immune, che la terapia insulinica dovrà essere applicata con tempestività. E stato dimostrato (15) che l'insulino-terapia applicata precocemente ed a basse dosi, contribuisce, anche nei casi di LADA, ad assicurare una migliore e più lunga sopravvivenza delle beta-cellule.
Questa azione preventiva nei confronti del diabete di tipo 1 era già stata applicata con successo negli animali e più tardi anche nell'uomo (17).

Dr. V. Tatti


Bibliografia

  1. Diabetes mellitus. Technical Report Series 727. World Health Organization, Geneva - 1985
  2. Di Mario, U. e coll. - Immune abnormalties in diabetic Patients not requiring insulin at diagnosis. Diabetologia: 1983: 125, 392
  3. Gleichmann, H. e coll. - Correlation of islet-cell antibodies (ICA) and HLA-DR phenotypes with diabetes mellitus in 17 adults. Diabetologia. 1984: 27. 90
  4. Groop, LC. Bottazzo GF. and Doniach, D. - Islet cell antibodies identify latent Type 1 diabetes in patients aged 35-75
    Years at diagnosis. Diabetes. 1986: 35, 237
  5. Baekkeskow, S. e coll. - Identification of the 64 KD auto antigen in insulin-de-pendent diabetes as the GABA-synthetizing enzym glutamic acid decarboxylase. Nature. 1990: 347, 151
  6. Rabin, D.U. e coll. - Islet cell antigen 512 is a diabetic specific islet auto-antigen related to protein thyrosin phosphatases. J. Immunol. 1994: 152, 3183
  7. Tuomi, T. Groop. L.C., Zimmet, F'Z. e coll. - Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent auto-immune diabetes mellitus in adults with a non insulin-dependent onset of disease. Diabetes: 1993, 42, 359
  8. Zimmet, P.Z. Tuomi, T. e coll. - Latent auto-immune diabetes mellitus in adults (LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin-dependency. Diabetes Med. 1994: 11, 299
  9. Littorin, B. et coll. - Islet cell and glutamic acid decarboxylase antibodies present at diagnosis of diabetes predict the need for insulin treatment. Diabetes Care, 1999: 22, 409
  10. Seissler, J. e coll. - Immunological heterogeneity in type 1 diabetes: presence of distinct auto-antibody patterns in patients with acute onset and slowly progressive disease. Diabetologia 1998: 41, 891
  11. Report of the Expert Comittee on the diagnosis and classification of Diabetes mellitus. Diabetes Care, 1997: 20, 1183
  12. De Fronzo, R.A. - Classification and diagnosis of diabetes mellitus. In "Current therapy of diabetes mellitus". Mosby Ed. 1998: pag. 2
  13. Turner, R. e coll. - UKPDS 25: auto-antibodies to islet cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in Type 2 diabetes. Lancet, 1997: 350, 1288
  14. Kasuga, A. e coll. - High titer auto-antibodies against glutamic acid decarboxylase plus auto-antibodies against insulin and IA-2 predicts requirement of insulin in adult diabetic patients. J Autoimmun 1999: 13, 131
  15. Kobayashi, T. e coll. - Small doses of insulin as a strategy for preventing slowly progressive beta-cell failure in islet cell antibody positive patients with clinical feature of NIDDM. Diabetes, 1996: 45, 622
  16. Atkinson, M.A. e coll. - Insulitis and insulin-dependent diabetes in NOD reduced by prophylactic insulin therapy. Diabetes, 1990: 39, 933
  17. Keller, R.J. Eisenbarth, G.S. e coll. - Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type 1 diabetes. Lancet, 1993: 341, 927

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Il diabete auto-immune nell'adulto (LADA)

Il diabete di tipo 1, insulino-dipendente è una malattia auto-immune che comporta l'aggressione e la distruzione delle beta-cellule da parte di anticorpi specifici.

I marker di questo processo auto-immune attualmente utilizzati nella pratica corrente sono i seguenti

  • anticorpi anti-citoplasmatici delle cellule insulari, designati con la sigla ICA
  • anticorpi anti-insulina, designati con la sigla IM
  • anticorpi anti-decarbossiasi dell'acido glutamico, designati con la sigla GAD 64 A
  • gli anticorpi anti-tirosin-fosfatasi, designati con la sigla IA2.

Un po' di storia
Nella classificazione del diabete pubblicata dall'OMS nel 1985, la componente auto-immune ed il ruolo degli autoanticorpi nella diagnostica del diabete non venivano presi in considerazione (1).1 Il diabete che insorgeva prima dei 30 anni veniva considerato come appartenente al tipo 1 (giovanile, insulino-dipendente) mentre quello che veniva scoperto al di là di tale data, veniva classificato come diabete di tipo 2 (dell'adulto, non insulino-dipendente).
Già nel corso dei primi anni 80, alcune pubblicazioni, specie nell'ambito della scuola di Londra (2, 3) segnalavano casi di diabete con auto-anticorpi anti-cellule insulari (ICA) riscontrati in età adulta, dopo i 35 anni.
Tuttavia, si trattava di segnalazioni sporadiche ed isolate, anche perché la ricerca degli auto-AC allora disponinibli, gli ICA, utilizzava l'immuno- fluorescenza, una tecnica di difficile esecuzione e quindi poco diffusa.
Pertanto, anche la comunità scientifica internazionale era poco coinvolta nella problematica, anche se un editoriale anonimo, apparso sul Lancet verso la fine degli anni '80, evidenziando la contraddizione tra il riscontro d'un diabete auto-immune nell'adulto (al di là dei 35 anni) e la allora vigente classificazione, suggeriva, non senza ironia la necessità di creare una nuova categoria di diabete, quella di tipo 1 e 1/2, che si situasse cioè a metà strada tra il tipo 1 ed il tipo 2!

I nuovi auto-anticorpi
È soltanto agli inizi degli anni '90, con la scoperta di due nuovi auto-anticorpi specifici, il GAD-64 ed il IA2, evidenziabili con un metodo radio-immunologico e quindi di più facile esecuzione, che la scoperta di casi di diabete auto-immune nell'adulto, anche al di là dei 35 anni, diventa sempre più frequente.
Infatti, gli auto-anticorpi anti GAD-64 scoperti da Baekeskov e Coll. nel 1990 (5) sono degli auto-anticorpi che vengono elaborati contro l'antigene rappresentato da un enzyma presente nella membrana delle beta-cellule, la decarbossilasi dell'acido glutamico. Essi vengono riscontrati nel 60% dei casi di diabete auto-immune.
Gli auto-anticorpi anti IA2 scoperti da Rabin (6) nel 1994 sono degli AC elaborati contro una proteina enzimatica transmembranale, presente sia nella membrana, sia nel citoplasma delle beta-cellule, la tirosin-fosfatasi.
L'elemento interessante deriva dal fatto che la simultanea positività di ambedue questi auto-AC si è rivelata molto elevata, raggiungendo una positività diagnostica del 90% nel diabete di tipo 1 dell'adulto (ossia che insorge dopo il fatidico limite dei 35 anni).
Tuomi e Coll. (7) nel 1993, affermano che gli auto-AC diretti contro la decarbossilasi dell'acido glutamico permettono di identificare nell'adulto delle forme di diabete auto-immune che inizialmente non abbisognano d'insulina e che possono evolvere come se fossero delle forme apparenti di tipo 2, appunto non-insulino-dipendenti!
Un anno più tardi, Zimmet e coll. (8) forgiano la sigla LADA, che per la prima volta fa la sua apparizione nella letteratura medica e che corrisponde alle iniziali di Latent Auto-immune Diabetes in the Adults, ufficializzando così una nuova categoria di diabetici sino allora misconosciuta ed ignorata!
Nella stessa pubblicazione, Zimmet e coll. sottolineano l'aspetto più importante del LADA, ossia la lenta evoluzione verso una insulino-dipendenza. Questa insulino-dipendenza viene poi ribadita da ulteriori ricerche clinico-epidemiologiche (8,9) ed è, in fondo, la conseguenza logica ed inevitabile del processo distruttivo auto-immune delle beta-cellule.
Seissler e coll. (l0) a loro volta sottolineano il carattere lentamente progressivo del LADA, in contrapposizione dall'inizio acuto e brutale del tipo 1 dell'infanzia, che necessita d'una terapia insulinica che viene applicata subito, simultaneamente alla scoperta della malattia, mentre per il LADA l'insulin-terapia entra in linea di conto soltanto in un secondo tempo.
Queste constatazioni costituiscono gli argomenti principali che hanno spinto la comunità scientifica internazionale ad adottare una nuova classificazione del diabete (11), riconoscendo la natura auto-immune del diabete di tipo 1 e abolendone la designazione di insulino-dipendenza: quindi una classificazione non più in funzione della terapia, ma della patogenesi. Inoltre: abolizione dei limiti temporali, riconoscendo che il diabete auto-immune può insorgere a qualsiasi età.

La frequenza
Il diabete di tipo 1 auto-immune si riscontra prevalentemente, ma non esclusivamente nell'infanzia e nell'adolescenza ed oggi si ammette che 1'80-90% appartiene all'età giovanile mentre il rimanente 10-20% può insorgere più tardi, oltrepassati i 30-35 anni (12). Le cifre indicate sono ancora approssimative in assenza di ricerche epidemiologiche eseguite su vasta scala, con dei collettivi comprendenti un numero sufficientemente elevato di pazienti e con un periodo d'osservazione sufficientemente lungo.

Quando pensarci?
Esiste, inizialmente, una difficoltà diagnostica poiché ìl LADA si presenta come un diabete di tipo 2, facile da equilibrare con la dieta e con la somministrazione di pastiglie anti-diabetiche. Questo approccio iniziale contrasta con l'inizio del diabete auto-immune dell'infanzia e dell'età adolescenziale, che è sempre tempestoso, sovente accompagnato da un coma iperglicemico ed acetonemico e che richiede, comunque, imperativamente una insulino-terapia simultanea alla scoperta del diabete stesso.
Analogamente al tipo 2, anche il LADA viene scoperto fortuitamente ed il suo inizio è blando, paucisintomatico.
Questa apparente somiglianza, almeno iniziale, costituisce sovente un motivo sufficiente per accettare come valida la diagnosi di diabete di tipo 2 e per non spingere oltre la diagnosi differenziale, ricercando gli Auto-anticorpi.
Eppure, sul piano clinico, esistono due elementi importanti che potrebbero far sospettare un diabete di tipo 1:
- l'assenza di obesità
- l'assenza di antecedenti familiari.
Si tratta di due caratteristiche tipiche e proprie del diabete di tipo 1.
Infatti, se siamo confrontati con una persona adulta magra, comunque con BMI inferiore a 27 Kg./m2 e con una anamnesi familiare muta, bisogna pensare che non si tratta d'un diabete di tipo 2 e giustificare quindi la ricerca degli AC-anti GAD ed anti IA-2, la cui positività confermerebbe la natura auto-immune della malattia.

La terapia insulinica
L'interesse diagnostico d'un LADA non può essere valutato alla stregua d'un esercizio tecnico, ma comporta delle conseguenze pratiche importanti. Infatti, in tempi più o meno brevi, questi pazienti dovranno ricorrere alla terapia insulinica, che diventerà inevitabile ma che viene purtroppo ignorata o dilazionata, pensando che si tratta d'un diabete di tipo 2, che, per definizione è non-insulino-dipendente. La durata di questo intervallo può essere variabile, a dipendenza della aggressività del processo auto-immune. È stato dimostrato (13,14) che più il titolo degli AC è elevato più breve sarà l'intervallo che trascorrerà a partire dalla diagnosi.
Un altro criterio, oggettivo, per iniziare una insulino-terapia è fornito dal dosaggio del C-peptid, eseguito strettamente a digiuno, che potrà dimostrare se la secrezione endogena d'insulina è ancora sufficiente o meno. Qualora, i valori iniziali fossero ancora accettabili (superiori a 0,6 mmol/l), sarà indicato procedere a controlli sequenziali del C-peptid (ad esempio ogni 6 mesi) per seguire la tendenza evolutiva e giustificare l'inizio della terapia insulinica di sostituzione.
In linea più generale va comunque detto, una volta accertata l'eziologia auto-immune, che la terapia insulinica dovrà essere applicata con tempestività. E stato dimostrato (15) che l'insulino-terapia applicata precocemente ed a basse dosi, contribuisce, anche nei casi di LADA, ad assicurare una migliore e più lunga sopravvivenza delle beta-cellule.
Questa azione preventiva nei confronti del diabete di tipo 1 era già stata applicata con successo negli animali e più tardi anche nell'uomo (17).

Dr. V. Tatti


Bibliografia

  1. Diabetes mellitus. Technical Report Series 727. World Health Organization, Geneva - 1985
  2. Di Mario, U. e coll. - Immune abnormalties in diabetic Patients not requiring insulin at diagnosis. Diabetologia: 1983: 125, 392
  3. Gleichmann, H. e coll. - Correlation of islet-cell antibodies (ICA) and HLA-DR phenotypes with diabetes mellitus in 17 adults. Diabetologia. 1984: 27. 90
  4. Groop, LC. Bottazzo GF. and Doniach, D. - Islet cell antibodies identify latent Type 1 diabetes in patients aged 35-75
    Years at diagnosis. Diabetes. 1986: 35, 237
  5. Baekkeskow, S. e coll. - Identification of the 64 KD auto antigen in insulin-de-pendent diabetes as the GABA-synthetizing enzym glutamic acid decarboxylase. Nature. 1990: 347, 151
  6. Rabin, D.U. e coll. - Islet cell antigen 512 is a diabetic specific islet auto-antigen related to protein thyrosin phosphatases. J. Immunol. 1994: 152, 3183
  7. Tuomi, T. Groop. L.C., Zimmet, F'Z. e coll. - Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent auto-immune diabetes mellitus in adults with a non insulin-dependent onset of disease. Diabetes: 1993, 42, 359
  8. Zimmet, P.Z. Tuomi, T. e coll. - Latent auto-immune diabetes mellitus in adults (LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin-dependency. Diabetes Med. 1994: 11, 299
  9. Littorin, B. et coll. - Islet cell and glutamic acid decarboxylase antibodies present at diagnosis of diabetes predict the need for insulin treatment. Diabetes Care, 1999: 22, 409
  10. Seissler, J. e coll. - Immunological heterogeneity in type 1 diabetes: presence of distinct auto-antibody patterns in patients with acute onset and slowly progressive disease. Diabetologia 1998: 41, 891
  11. Report of the Expert Comittee on the diagnosis and classification of Diabetes mellitus. Diabetes Care, 1997: 20, 1183
  12. De Fronzo, R.A. - Classification and diagnosis of diabetes mellitus. In "Current therapy of diabetes mellitus". Mosby Ed. 1998: pag. 2
  13. Turner, R. e coll. - UKPDS 25: auto-antibodies to islet cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in Type 2 diabetes. Lancet, 1997: 350, 1288
  14. Kasuga, A. e coll. - High titer auto-antibodies against glutamic acid decarboxylase plus auto-antibodies against insulin and IA-2 predicts requirement of insulin in adult diabetic patients. J Autoimmun 1999: 13, 131
  15. Kobayashi, T. e coll. - Small doses of insulin as a strategy for preventing slowly progressive beta-cell failure in islet cell antibody positive patients with clinical feature of NIDDM. Diabetes, 1996: 45, 622
  16. Atkinson, M.A. e coll. - Insulitis and insulin-dependent diabetes in NOD reduced by prophylactic insulin therapy. Diabetes, 1990: 39, 933
  17. Keller, R.J. Eisenbarth, G.S. e coll. - Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type 1 diabetes. Lancet, 1993: 341, 927

 

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