L’iperglicemia ed i suoi effetti nocivi

Il danno vascolare
L’iperglicemia, per definizione, è l’elemento fondamentale che caratterizza il diabete: anzi, senza una iperglicemia non esisterebbe neppure il diabete. Da questa affermazione ne consegue che tutti i mali che caratterizzano la malattia diabetica, ossia tutte le sue complicazioni sono la conseguenza diretta o indiretta d’una iperglicemia persistente. Ma, sempre mettendo sotto accusa l’iperglicemia ed affermando che i danni dei tessuti provocati dal diabete sono essenzialmente d’origine vascolare, sia che vengano coinvolti i grossi vasi (macroangiopatia) sia quelli di piccolo calibro (microangiopatia), appare plausibile ammettere che il contatto prolungato con le pareti vascolari d’una sostanza (il glucosio) presente nel sangue costantemente in quantità eccessive finisca per alterare le pareti stesse (ossia l’endotelio) favorendo l’insorgenza di lesioni e danni che compromettono in modo purtroppo irreversibile, il normale funzionamento degli organi colpiti: si pensi agli occhi, ai reni, alle gambe, al cervello, ai nervi, al cuore, ecc.

L’importanza di queste ripercussioni cardio-vascolari nefaste dell’iperglicemia sono ben note ed hanno sollecitato alcuni Autori ad affermare, in modo perentorio, che il diabete è una malattia cardio-vascolare (1), la cui incidenza-nettamente superiore rispetto alle persone non-diabetiche.

La gluco-tossicità
Siccome questo effetto tossico dell’iperglicemia viene esercitato soltanto a livello delle beta-cellule pancreatiche, evidentemente esso concerne soltanto il diabete di Tipo 2. Infatti, nel diabete di Tipo 1, a seguito d’una aggressione auto-immune, subentra una rapida e completa eliminazione delle beta-cellule con conseguente scomparsa della produzione d’insulina.
Nel diabete di Tipo 2, invece, nel quale l’insulino resistenza e l’iperinsulinismo costituiscono gli elementi iniziali più importanti, si assiste ad un declino progressivo della secrezione d’insulina, con una riduzione più o meno importante della massa delle beta-cellule, riduzione imputabile alla morte delle beta-cellule stesse, fenomeno che viene chiamato apoptosi (2). Questa apoptosi, già constatata nell’animale psammomis obesus, chiamato ratto del deserto (3) è stata valutata nell’uomo in modo discordante.
Nell’uomo, uno studio recente (2) ha evidenziato, tramite l’autopsia eseguita in 57 soggetti diabetici di Tipo 2 ed in 15 soggetti con una intolleranza al glucosio, una riduzione della massa delle beta-cellule. Questa riduzione era del 63% nei diabetici di Tipo 2 e del 40% nei pazienti con intolleranza al glucosio. Si tratta di constatazioni importanti nella misura in cui dimostrano come già prima della manifestazione clinica esiste una importante riduzione della massa delle beta-cellule e che, in presenza d’un diabete di Tipo 2 conclamato, questa riduzione sia dell’ordine del 60%.
Inoltre, se si considera l’evoluzione naturale del diabete di Tipo 2, questa riduzione progressiva delle beta-cellule conferma la natura progressiva del diabete di Tipo 2,caratterizzato da un declino progressivo della produzione d’insulina, che finisce poi per sfociare in un diabete insulino-richiedente. Quindi, se inizialmente nel Tipo 2 prevale l’insulino-resistenza, in proseguio di tempo sarà la deficienza d’insulina che prenderà il sopravvento, una evoluzione progrediente che è stata evidenziata in modo inequivocabile dallo studio UKPDS (4).

I meccanismi responsabili
Fra i meccanismi in grado di provocare la morte delle betacellule e quindi il declino progressivo della secrezione d’insulina è stato invocato ad esempio, la presenza, nelle isole di Langerhans d’una sostanza particolare chiamata amiloide(5).
Questi depositi sono molto frequenti nei reperti autoptici di pazienti diabetici di Tipo 2 (sino al 90%), ma soltanto nel 10% dei pancreas di soggetti che avevano una intolleranza agli idrati di carbonio (2): pertanto questi depositi giocano un ruolo secondario.
Un meccanismo che, invece, prende sempre più piede è l’effetto tossico esercitato da una iperglicemia persistente (5) definito col termine di glucotossicità, le cui ripercussioni sulla massa ed anche sul funzionamento delle beta-cellule e la relativa produzione di insulina (6) sono sovente assai marcate. In questi casi la tossicità esercitata da una iperglicemia cronica non va intesa come una azione deleteria diretta sulle pareti dei vasi sanguigni, ma come una azione nociva esercitata unicamente ed esclusivamente a danno delle beta-cellule, sia bloccandone la secrezione d’insulina, sia provocandone loro morte (apoptosi).
I possibili meccanismi invocati per spiegare come mai una iperglicemia cronica riesce a provocare un danno irreversibile alle beta-cellule (ed anche la loro morte), sono complessi e sempre più numerosi, Ne citeremo solo alcuni:
lo stimolo eccessivo della persistente iperglicemia provoca una specie Stress con produzione di radicali liberi, particolarmente nocivi (8), oppure la liberazione di citochine ed in particolare la liberazione della Interleuchina-1 beta, altrettanto nociva. (9)

Riassumendo:
quindi, se l’iperglicemia è il responsabile numero 1 delle complicazioni del diabete (Tipo 1 e di Tipo 2), essa è pure in grado, se persiste nel tempo, di bloccare il funzionamento delle beta-cellule e di provocarne addirittura la morte, innestando un circolo vizioso con ripercussioni estremamente negative sull’evoluzione del diabete di tipo 2. Ne consegue quindi la necessità di controllare in modo ottimale il diabete sin dall’inizio della malattia, mantenendo i valori glicemici il più vicino possibile ai valori normali, soprattutto una emoglobina glicata almeno al disotto del 7%.
Il raggiungimento di questo scopo primario è di difficile realizzazione e richiede un grande impegno, non solo da parte del paziente, ma anche da parte del personale sanitario. Ma ne vale comunque la pena, poiché oggi noi sappiamo che questo è il prezzo da pagare per garantire a tutti i Pazienti diabetici di tipo 2 un avvenire privo di complicazioni.

Nov. 2004
Dr . V . Tatti

Bibliografia:

1. STRÖDTER, Dietrich
Diabetes mellitus:
eine Kardiovaskulare Erkrankung.
Uni-med Verlag, 2.Auflage.
Bremen, 2004

2. BUTLER A.E. e coll.
Beta-cell deficit
and increased beta-cell apoptosis
in human with type 2 diabetes.
Diabetes: 52, 102, 2003.

3. DONATH, MY, e coll.
Hyperglycemia-induced beta-cell apoptosis
in pancreatic islet of Psammomys obesus
during developmeniof diabetes.
Diabetes: 48, 438, 1999.

4. TURNER; R.C. e coll.
Glycemic control with diet, sulfonglurea,
metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus:
progressive requirement for multiple
theraoies. (UKPDS 49)
IAMMA: 281, 2005, 1999

5. WESTERMARK; P. and WILANDER; E.
The influence of amyloid deposits in the
islet volume in maturity onset diabetes mellitus.
Diabetologia: 15, 417, 1978

6. LEAHY, JL. e coll.
Beta-cell disfunction induced by
cronic hyperglycemia:
currenljtdeas on the mechanism
of the impaired glucoseinduced
insulin secretion.
Diabetes Care: 15, 442, 1992

7. ROSSETTI, L. e coll.
Glucose toxicity
Diabetes Care: 13, 610, 1990

8. IHARA, J. e coll.
Hyperglycemia causes oxydative stress
in pancreatic bata-cells of G.K rats,
a model of type 2 diabetes.
Diabetes: 48, 927, 1999

9. MAEDLER, K. e coll
Glucose induced beta-cell production
of interleukine1 beta contributes
to glucotoxicity in human pancreatic islets.
J.Clin.Inv.: 110, 851, 2002.

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L’iperglicemia ed i suoi effetti nocivi

Il danno vascolare
L’iperglicemia, per definizione, è l’elemento fondamentale che caratterizza il diabete: anzi, senza una iperglicemia non esisterebbe neppure il diabete. Da questa affermazione ne consegue che tutti i mali che caratterizzano la malattia diabetica, ossia tutte le sue complicazioni sono la conseguenza diretta o indiretta d’una iperglicemia persistente. Ma, sempre mettendo sotto accusa l’iperglicemia ed affermando che i danni dei tessuti provocati dal diabete sono essenzialmente d’origine vascolare, sia che vengano coinvolti i grossi vasi (macroangiopatia) sia quelli di piccolo calibro (microangiopatia), appare plausibile ammettere che il contatto prolungato con le pareti vascolari d’una sostanza (il glucosio) presente nel sangue costantemente in quantità eccessive finisca per alterare le pareti stesse (ossia l’endotelio) favorendo l’insorgenza di lesioni e danni che compromettono in modo purtroppo irreversibile, il normale funzionamento degli organi colpiti: si pensi agli occhi, ai reni, alle gambe, al cervello, ai nervi, al cuore, ecc.

L’importanza di queste ripercussioni cardio-vascolari nefaste dell’iperglicemia sono ben note ed hanno sollecitato alcuni Autori ad affermare, in modo perentorio, che il diabete è una malattia cardio-vascolare (1), la cui incidenza-nettamente superiore rispetto alle persone non-diabetiche.

La gluco-tossicità
Siccome questo effetto tossico dell’iperglicemia viene esercitato soltanto a livello delle beta-cellule pancreatiche, evidentemente esso concerne soltanto il diabete di Tipo 2. Infatti, nel diabete di Tipo 1, a seguito d’una aggressione auto-immune, subentra una rapida e completa eliminazione delle beta-cellule con conseguente scomparsa della produzione d’insulina.
Nel diabete di Tipo 2, invece, nel quale l’insulino resistenza e l’iperinsulinismo costituiscono gli elementi iniziali più importanti, si assiste ad un declino progressivo della secrezione d’insulina, con una riduzione più o meno importante della massa delle beta-cellule, riduzione imputabile alla morte delle beta-cellule stesse, fenomeno che viene chiamato apoptosi (2). Questa apoptosi, già constatata nell’animale psammomis obesus, chiamato ratto del deserto (3) è stata valutata nell’uomo in modo discordante.
Nell’uomo, uno studio recente (2) ha evidenziato, tramite l’autopsia eseguita in 57 soggetti diabetici di Tipo 2 ed in 15 soggetti con una intolleranza al glucosio, una riduzione della massa delle beta-cellule. Questa riduzione era del 63% nei diabetici di Tipo 2 e del 40% nei pazienti con intolleranza al glucosio. Si tratta di constatazioni importanti nella misura in cui dimostrano come già prima della manifestazione clinica esiste una importante riduzione della massa delle beta-cellule e che, in presenza d’un diabete di Tipo 2 conclamato, questa riduzione sia dell’ordine del 60%.
Inoltre, se si considera l’evoluzione naturale del diabete di Tipo 2, questa riduzione progressiva delle beta-cellule conferma la natura progressiva del diabete di Tipo 2,caratterizzato da un declino progressivo della produzione d’insulina, che finisce poi per sfociare in un diabete insulino-richiedente. Quindi, se inizialmente nel Tipo 2 prevale l’insulino-resistenza, in proseguio di tempo sarà la deficienza d’insulina che prenderà il sopravvento, una evoluzione progrediente che è stata evidenziata in modo inequivocabile dallo studio UKPDS (4).

I meccanismi responsabili
Fra i meccanismi in grado di provocare la morte delle betacellule e quindi il declino progressivo della secrezione d’insulina è stato invocato ad esempio, la presenza, nelle isole di Langerhans d’una sostanza particolare chiamata amiloide(5).
Questi depositi sono molto frequenti nei reperti autoptici di pazienti diabetici di Tipo 2 (sino al 90%), ma soltanto nel 10% dei pancreas di soggetti che avevano una intolleranza agli idrati di carbonio (2): pertanto questi depositi giocano un ruolo secondario.
Un meccanismo che, invece, prende sempre più piede è l’effetto tossico esercitato da una iperglicemia persistente (5) definito col termine di glucotossicità, le cui ripercussioni sulla massa ed anche sul funzionamento delle beta-cellule e la relativa produzione di insulina (6) sono sovente assai marcate. In questi casi la tossicità esercitata da una iperglicemia cronica non va intesa come una azione deleteria diretta sulle pareti dei vasi sanguigni, ma come una azione nociva esercitata unicamente ed esclusivamente a danno delle beta-cellule, sia bloccandone la secrezione d’insulina, sia provocandone loro morte (apoptosi).
I possibili meccanismi invocati per spiegare come mai una iperglicemia cronica riesce a provocare un danno irreversibile alle beta-cellule (ed anche la loro morte), sono complessi e sempre più numerosi, Ne citeremo solo alcuni:
lo stimolo eccessivo della persistente iperglicemia provoca una specie Stress con produzione di radicali liberi, particolarmente nocivi (8), oppure la liberazione di citochine ed in particolare la liberazione della Interleuchina-1 beta, altrettanto nociva. (9)

Riassumendo:
quindi, se l’iperglicemia è il responsabile numero 1 delle complicazioni del diabete (Tipo 1 e di Tipo 2), essa è pure in grado, se persiste nel tempo, di bloccare il funzionamento delle beta-cellule e di provocarne addirittura la morte, innestando un circolo vizioso con ripercussioni estremamente negative sull’evoluzione del diabete di tipo 2. Ne consegue quindi la necessità di controllare in modo ottimale il diabete sin dall’inizio della malattia, mantenendo i valori glicemici il più vicino possibile ai valori normali, soprattutto una emoglobina glicata almeno al disotto del 7%.
Il raggiungimento di questo scopo primario è di difficile realizzazione e richiede un grande impegno, non solo da parte del paziente, ma anche da parte del personale sanitario. Ma ne vale comunque la pena, poiché oggi noi sappiamo che questo è il prezzo da pagare per garantire a tutti i Pazienti diabetici di tipo 2 un avvenire privo di complicazioni.

Nov. 2004
Dr . V . Tatti

Bibliografia:

1. STRÖDTER, Dietrich
Diabetes mellitus:
eine Kardiovaskulare Erkrankung.
Uni-med Verlag, 2.Auflage.
Bremen, 2004

2. BUTLER A.E. e coll.
Beta-cell deficit
and increased beta-cell apoptosis
in human with type 2 diabetes.
Diabetes: 52, 102, 2003.

3. DONATH, MY, e coll.
Hyperglycemia-induced beta-cell apoptosis
in pancreatic islet of Psammomys obesus
during developmeniof diabetes.
Diabetes: 48, 438, 1999.

4. TURNER; R.C. e coll.
Glycemic control with diet, sulfonglurea,
metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus:
progressive requirement for multiple
theraoies. (UKPDS 49)
IAMMA: 281, 2005, 1999

5. WESTERMARK; P. and WILANDER; E.
The influence of amyloid deposits in the
islet volume in maturity onset diabetes mellitus.
Diabetologia: 15, 417, 1978

6. LEAHY, JL. e coll.
Beta-cell disfunction induced by
cronic hyperglycemia:
currenljtdeas on the mechanism
of the impaired glucoseinduced
insulin secretion.
Diabetes Care: 15, 442, 1992

7. ROSSETTI, L. e coll.
Glucose toxicity
Diabetes Care: 13, 610, 1990

8. IHARA, J. e coll.
Hyperglycemia causes oxydative stress
in pancreatic bata-cells of G.K rats,
a model of type 2 diabetes.
Diabetes: 48, 927, 1999

9. MAEDLER, K. e coll
Glucose induced beta-cell production
of interleukine1 beta contributes
to glucotoxicity in human pancreatic islets.
J.Clin.Inv.: 110, 851, 2002.

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