L'insulinoterapia

Introduzione
L'identificazione agli inizi degli anni venti, da parte di Banting e Best all'università di Toronto, di una sostanza dal pancreas con la proprietà di abbassare lo zucchero nel sangue, ha portato ad un cambiamento drastico nella presa a carico del paziente diabetico. Questa scoperta si rivelò essenziale per il paziente affetto da diabete di tipo 1, patologia altrimenti letale in assenza d'insulina. Tale sostanza ipoglicemizzante fu poi chiamata insulina data la sua isolazione in una parte specifica del pancreas endocrino, le isole di Langherans. Dalla sua prima utilizzazione sull'uomo (dopo estrazione bovina) e poi dall'inizio della sua diffusione e commercializzazione, lo sviluppo dell'insulina ha proseguito con un'evoluzione spettacolare nel corso dei decenni. E questo sia per la terapia che per la verifica, con la misurazione delle glicemie che si è pure costantemente migliorata.

L'insulina Con il termine generico di insulina si sottintendono in realtà molti tipi di insuline distinte tra di loro soprattutto per la durata e la rapidità d'azione dopo l'iniezione. In questi ultimi dieci anni molti cambiamenti si sono susseguiti e la scienza ha portato ad avere delle insuline umane altamente purificate, prodotte tramite ingegneria genetica, meno irritanti localmente e con minori reazioni immunologiche nell'organismo se paragonate a quelle animali. Anche la loro manipolazione è semplificata con l'utilizzo di insuline più concentrate, contenute in piccoli contenitori plastificati di uso semplice come le penne monouso o ricaricabili o le pompe d'insulina. Il tipo di insulina utilizzato più spesso è l'insulina di base, o basale (Insulatard®, Huminsulin Basal®, Insuman basal® etc.), che risulta dall'associazione dell'insulina e di una sostanza che ne rallenta l'azione, la protamina (NPH). Questo tipo d'insulina ha una durata d'azione massima di circa 8-10 ore, che inizia 1 a 2 ore dopo l'iniezione (si intende come periodo d'azione massima il periodo durante il quale l'effetto dell'insulina è di almeno i 2/3 di quello massimo). L'impiego avviene generalmente con 2 iniezioni al giorno per garantire una copertura delle 24 ore. Alla prima iniezione del mattino ne segue generalmente una seconda al momento di coricarsi. Questo perché è importante differire il più tardi possibile nella notte il momento dove l'azione dell'insulina è la più marcata per diminuire il rischio di ipoglicemie notturne. Vi sono poi insuline basali di durata similare o più lunga che utilizzano altre sostanze per rallentare l'effetto ipoglicemizzante, come lo zinco (Monotard®). In questi casi però l'insulina non può essere utilizzata nei pratici dispositivi di iniezione come le penne ma deve essere aspirata tramite siringhe direttamente dalle fiale. E' apparsa recentemente sul mercato e in alcuni paesi è già commercializzata l'insulina glargina (Lantus®), una delle ultime scoperte in fatto di insuline basali. Anch'essa è umana con una minima modifica nella sua struttura. L'interesse per questa insulina risiede nel suo profilo d'azione descritto di 24 ore ma con una azione continua e un'intensità minore rispetto le altre, ciò che provoca, secondo gli studi fatti finora, un minor numero di ipoglicemle. Le insuline ad azione rapida (Actrapid®, Huminsulin Rapid®, Insuman Rapide® ecc.) sono usate da anni. L'effetto dura da 4 a 8 ore ed inizia all'incirca 30 minuti dopo la somministrazione, latenza questa che rende a volte difficile prevedere la quantità necessaria per un pasto. Questo inconveniente è stato risolto dalla commercializzazione, nella metà degli anni novanta, di un'insulina ultrarapida (lispro: Humalog®) con un'effetto che si manifesta già alcuni minuti dopo l'iniezione e dura al massimo 4 ore. Ciò è stato possibile modificando minimamente la struttura dell'insulina con un solo scambio di posizione tra 2 "anelli" di una catena di 30 formante una parte dell'insulina. Questo tipo di insulina si è rivelato molto efficace nella cura del diabete così come nel miglioramento della qualità di vita. E in effetti più pratico e confortevole iniettare la dose stabilita d'insulina al momento del pasto, dopo aver valutato la quantità presunta di carboidrati. Con le insuline rapide classiche questo non è possibile a causa della latenza d'azione di circa 30 min. tra l'iniezione e l'inizio della sua azione. Al primo tipo di insulina ultrarapida se n'è aggiunta recentemente una seconda (aspart: Novorapid®). Altre sono in corso di valutazione. Le altre insuline più ricorrenti comprendono i miscugli fissi con percentuali da 10 a 50% di insulina rapida e il rimanente con basale (Mixtard®, Huminsulin profil®). Miscugli con basale e ultrarapida sono pure disponibili con percentuali di 25 e di 50% di lispro e il resto di insulina basale (HumalogMlX®). La praticità di questo tipo di terapia consiste nel raggruppare in una sola iniezione 2 tipi di insulina per garantire un profilo glicemico almeno soddisfacente. L'inconveniente di questi miscugli è la mancanza di elasticità nell'adattamento della dose. Aumentando o diminuendo la dose si cambia di conseguenza sia la rapida (o l'ultrarapida) sia la basale. Il controllo glicemico con questo tipo di insulina può risultare soddisfacente ma è sicuramente meno ottimale di quello fatto da una terapia più complessa con più iniezioni al giorno. Altre terapie innovative in fase di studio sono le insuline somministrabili per via inalatoria. Si tratta di insuline d'azione ultrarapida da utilizzare quindi prevalentemente per i pasti. Studi clinici sono in corso e permetteranno di valutarne sia l'efficacia che gli effetti potenzialmente nefasti paragonandole alle insuline esistenti. Le premesse sono incoraggianti ma si dovranno giudicare in modo esaustivo gli effetti sul controllo glicemico e la loro sicurezza prima di deciderne la commercializzazione. Le insuline di lunga durata d'azione (basali) a inalazione non sono ancora disponibili per studi clinici ma ancora in fase di sperimentazione in laboratorio. Infine, la somministrazione continua sottocutanea di insulina tramite pompe si è notevolmente perfezionata in questi ultimi anni grazie ai progressi della tecnologia che ha permesso lo sviluppo di apparecchi sempre più piccoli, semplici e pratici. A questo proposito, uno sviluppo ancora più importante è atteso nei prossimi anni. Per quanto riguarda l'uso delle insuline, in molti centri di diabetologia si effettuano corsi molto dettagliati per favorire l'adattamento di questa terapia ai bisogni individuali. Con esercizi ripetuti in diverse situazioni (digiuno, attività fisica, pasti, pasti speciali con solo determinati alimenti o pasti prolungati ecc.) e in lezioni di gruppo si cerca di stabilire per ogni partecipante le quantità di insulina basale e prandiale necessaria a dipendenza dal momento o dall'attività. Questo approccio è detto insulinoterapia funzionale. Essa viene svolta di preferenza in piccoli gruppi con 5-6 pazienti e con un team composto da un diabetologo, un'infermiera in diabetologia ed una dietista per 2 ore la settimana durante 7 settimane (esperienza di Losanna). Questi corsi sono differenti da quelli teorici di informazione delle cause e conseguenze del diabete proposti generalmente dopo la scoperta della malattia. Essi presentano però l'inconveniente di una quantità di esercizi da svolgere con frequenti controlli glicemici e impongono una grande disciplina personale durante il periodo dei corsi. Se le spiegazioni sono chiare e le consegne discusse precedentemente, i partecipanti non rilevano in queste sedute alcun inconveniente ma al contrario il beneficio e le informazioni utili acquisite da scambi di esperienze tra i pazienti e con il team medico è spesso notevole ed estremamente apprezzato. La grande sfida della ricerca diabetologica resta evidentemente la cura definitiva, che rimane per adesso un traguardo ancora lontano. Molte scoperte sono state fatte ma moltissime altre restano da fare. Ad esempio si dovrà ancora attendere una serie di studi complessi, di lunga durata ed effettuati su numerosi pazienti con diabete di tipo 1 sottoposti prima ad un trapianto di isole di Langherans e poi a determinate sostanze antirigetto (non comprendenti derivati del cortisone). Questo, dopo che uno studio canadese di piccole dimensioni comprendente 7 pazienti ha dato risultati molto incoraggianti valutati però in un breve intervallo di solamente 6-12 mesi. Durante questo periodo la terapia con insulina aveva potuto essere sospesa senza ripercussioni sfavorevoli per le persone, in quanto le isole di Langherans trapiantate (e ritrapiantate) ne mantenevano una produzione sufficiente. Purtroppo la quantità enorme di isole da trapiantare, isolate da uno o più donatori appena deceduti, limitano fortemente questo tipo di studio. Evidentemente tutto ciò necessita di solide conferme a lungo termine sia sulla sicurezza delle terapie antirigetto, sia per conoscere il più dettagliatamente possibile il funzionamento e le conseguenze sulla glicemia nel tempo prima di poter concludere che si tratti di un opzione terapeutica valida. In conclusione, vi sono attualmente molte possibilità per una terapia efficace del diabete ma l'insulinoterapia, da adattare individualmente a seconda dei bisogni, resta la pietra miliare per garantire un controllo glicemico ottimale. Questa terapia è fondamentale per il paziente con diabete di tipo 1. In determinate situazioni in pazienti con diabete di tipo 2 o secondario ad un'altra patologia l'insulinoterapia è consigliata. Il futuro a medio e lungo termine porterà quindi sicuramente ulteriori ed importanti novità, ma se si paragona la situazione attuale con quella di solo 30 anni orsono si può già affermare che per quanto riguarda la terapia e le conoscenze, un passo importante nel futuro è già stato fatto. Dr. med. Enzo FONTANA Divisione di endocrinologia, diabetologia e del metabolismo, CHUV, 1011 Losanna

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L'insulinoterapia

Introduzione
L'identificazione agli inizi degli anni venti, da parte di Banting e Best all'università di Toronto, di una sostanza dal pancreas con la proprietà di abbassare lo zucchero nel sangue, ha portato ad un cambiamento drastico nella presa a carico del paziente diabetico. Questa scoperta si rivelò essenziale per il paziente affetto da diabete di tipo 1, patologia altrimenti letale in assenza d'insulina. Tale sostanza ipoglicemizzante fu poi chiamata insulina data la sua isolazione in una parte specifica del pancreas endocrino, le isole di Langherans. Dalla sua prima utilizzazione sull'uomo (dopo estrazione bovina) e poi dall'inizio della sua diffusione e commercializzazione, lo sviluppo dell'insulina ha proseguito con un'evoluzione spettacolare nel corso dei decenni. E questo sia per la terapia che per la verifica, con la misurazione delle glicemie che si è pure costantemente migliorata.

L'insulina Con il termine generico di insulina si sottintendono in realtà molti tipi di insuline distinte tra di loro soprattutto per la durata e la rapidità d'azione dopo l'iniezione. In questi ultimi dieci anni molti cambiamenti si sono susseguiti e la scienza ha portato ad avere delle insuline umane altamente purificate, prodotte tramite ingegneria genetica, meno irritanti localmente e con minori reazioni immunologiche nell'organismo se paragonate a quelle animali. Anche la loro manipolazione è semplificata con l'utilizzo di insuline più concentrate, contenute in piccoli contenitori plastificati di uso semplice come le penne monouso o ricaricabili o le pompe d'insulina. Il tipo di insulina utilizzato più spesso è l'insulina di base, o basale (Insulatard®, Huminsulin Basal®, Insuman basal® etc.), che risulta dall'associazione dell'insulina e di una sostanza che ne rallenta l'azione, la protamina (NPH). Questo tipo d'insulina ha una durata d'azione massima di circa 8-10 ore, che inizia 1 a 2 ore dopo l'iniezione (si intende come periodo d'azione massima il periodo durante il quale l'effetto dell'insulina è di almeno i 2/3 di quello massimo). L'impiego avviene generalmente con 2 iniezioni al giorno per garantire una copertura delle 24 ore. Alla prima iniezione del mattino ne segue generalmente una seconda al momento di coricarsi. Questo perché è importante differire il più tardi possibile nella notte il momento dove l'azione dell'insulina è la più marcata per diminuire il rischio di ipoglicemie notturne. Vi sono poi insuline basali di durata similare o più lunga che utilizzano altre sostanze per rallentare l'effetto ipoglicemizzante, come lo zinco (Monotard®). In questi casi però l'insulina non può essere utilizzata nei pratici dispositivi di iniezione come le penne ma deve essere aspirata tramite siringhe direttamente dalle fiale. E' apparsa recentemente sul mercato e in alcuni paesi è già commercializzata l'insulina glargina (Lantus®), una delle ultime scoperte in fatto di insuline basali. Anch'essa è umana con una minima modifica nella sua struttura. L'interesse per questa insulina risiede nel suo profilo d'azione descritto di 24 ore ma con una azione continua e un'intensità minore rispetto le altre, ciò che provoca, secondo gli studi fatti finora, un minor numero di ipoglicemle. Le insuline ad azione rapida (Actrapid®, Huminsulin Rapid®, Insuman Rapide® ecc.) sono usate da anni. L'effetto dura da 4 a 8 ore ed inizia all'incirca 30 minuti dopo la somministrazione, latenza questa che rende a volte difficile prevedere la quantità necessaria per un pasto. Questo inconveniente è stato risolto dalla commercializzazione, nella metà degli anni novanta, di un'insulina ultrarapida (lispro: Humalog®) con un'effetto che si manifesta già alcuni minuti dopo l'iniezione e dura al massimo 4 ore. Ciò è stato possibile modificando minimamente la struttura dell'insulina con un solo scambio di posizione tra 2 "anelli" di una catena di 30 formante una parte dell'insulina. Questo tipo di insulina si è rivelato molto efficace nella cura del diabete così come nel miglioramento della qualità di vita. E in effetti più pratico e confortevole iniettare la dose stabilita d'insulina al momento del pasto, dopo aver valutato la quantità presunta di carboidrati. Con le insuline rapide classiche questo non è possibile a causa della latenza d'azione di circa 30 min. tra l'iniezione e l'inizio della sua azione. Al primo tipo di insulina ultrarapida se n'è aggiunta recentemente una seconda (aspart: Novorapid®). Altre sono in corso di valutazione. Le altre insuline più ricorrenti comprendono i miscugli fissi con percentuali da 10 a 50% di insulina rapida e il rimanente con basale (Mixtard®, Huminsulin profil®). Miscugli con basale e ultrarapida sono pure disponibili con percentuali di 25 e di 50% di lispro e il resto di insulina basale (HumalogMlX®). La praticità di questo tipo di terapia consiste nel raggruppare in una sola iniezione 2 tipi di insulina per garantire un profilo glicemico almeno soddisfacente. L'inconveniente di questi miscugli è la mancanza di elasticità nell'adattamento della dose. Aumentando o diminuendo la dose si cambia di conseguenza sia la rapida (o l'ultrarapida) sia la basale. Il controllo glicemico con questo tipo di insulina può risultare soddisfacente ma è sicuramente meno ottimale di quello fatto da una terapia più complessa con più iniezioni al giorno. Altre terapie innovative in fase di studio sono le insuline somministrabili per via inalatoria. Si tratta di insuline d'azione ultrarapida da utilizzare quindi prevalentemente per i pasti. Studi clinici sono in corso e permetteranno di valutarne sia l'efficacia che gli effetti potenzialmente nefasti paragonandole alle insuline esistenti. Le premesse sono incoraggianti ma si dovranno giudicare in modo esaustivo gli effetti sul controllo glicemico e la loro sicurezza prima di deciderne la commercializzazione. Le insuline di lunga durata d'azione (basali) a inalazione non sono ancora disponibili per studi clinici ma ancora in fase di sperimentazione in laboratorio. Infine, la somministrazione continua sottocutanea di insulina tramite pompe si è notevolmente perfezionata in questi ultimi anni grazie ai progressi della tecnologia che ha permesso lo sviluppo di apparecchi sempre più piccoli, semplici e pratici. A questo proposito, uno sviluppo ancora più importante è atteso nei prossimi anni. Per quanto riguarda l'uso delle insuline, in molti centri di diabetologia si effettuano corsi molto dettagliati per favorire l'adattamento di questa terapia ai bisogni individuali. Con esercizi ripetuti in diverse situazioni (digiuno, attività fisica, pasti, pasti speciali con solo determinati alimenti o pasti prolungati ecc.) e in lezioni di gruppo si cerca di stabilire per ogni partecipante le quantità di insulina basale e prandiale necessaria a dipendenza dal momento o dall'attività. Questo approccio è detto insulinoterapia funzionale. Essa viene svolta di preferenza in piccoli gruppi con 5-6 pazienti e con un team composto da un diabetologo, un'infermiera in diabetologia ed una dietista per 2 ore la settimana durante 7 settimane (esperienza di Losanna). Questi corsi sono differenti da quelli teorici di informazione delle cause e conseguenze del diabete proposti generalmente dopo la scoperta della malattia. Essi presentano però l'inconveniente di una quantità di esercizi da svolgere con frequenti controlli glicemici e impongono una grande disciplina personale durante il periodo dei corsi. Se le spiegazioni sono chiare e le consegne discusse precedentemente, i partecipanti non rilevano in queste sedute alcun inconveniente ma al contrario il beneficio e le informazioni utili acquisite da scambi di esperienze tra i pazienti e con il team medico è spesso notevole ed estremamente apprezzato. La grande sfida della ricerca diabetologica resta evidentemente la cura definitiva, che rimane per adesso un traguardo ancora lontano. Molte scoperte sono state fatte ma moltissime altre restano da fare. Ad esempio si dovrà ancora attendere una serie di studi complessi, di lunga durata ed effettuati su numerosi pazienti con diabete di tipo 1 sottoposti prima ad un trapianto di isole di Langherans e poi a determinate sostanze antirigetto (non comprendenti derivati del cortisone). Questo, dopo che uno studio canadese di piccole dimensioni comprendente 7 pazienti ha dato risultati molto incoraggianti valutati però in un breve intervallo di solamente 6-12 mesi. Durante questo periodo la terapia con insulina aveva potuto essere sospesa senza ripercussioni sfavorevoli per le persone, in quanto le isole di Langherans trapiantate (e ritrapiantate) ne mantenevano una produzione sufficiente. Purtroppo la quantità enorme di isole da trapiantare, isolate da uno o più donatori appena deceduti, limitano fortemente questo tipo di studio. Evidentemente tutto ciò necessita di solide conferme a lungo termine sia sulla sicurezza delle terapie antirigetto, sia per conoscere il più dettagliatamente possibile il funzionamento e le conseguenze sulla glicemia nel tempo prima di poter concludere che si tratti di un opzione terapeutica valida. In conclusione, vi sono attualmente molte possibilità per una terapia efficace del diabete ma l'insulinoterapia, da adattare individualmente a seconda dei bisogni, resta la pietra miliare per garantire un controllo glicemico ottimale. Questa terapia è fondamentale per il paziente con diabete di tipo 1. In determinate situazioni in pazienti con diabete di tipo 2 o secondario ad un'altra patologia l'insulinoterapia è consigliata. Il futuro a medio e lungo termine porterà quindi sicuramente ulteriori ed importanti novità, ma se si paragona la situazione attuale con quella di solo 30 anni orsono si può già affermare che per quanto riguarda la terapia e le conoscenze, un passo importante nel futuro è già stato fatto. Dr. med. Enzo FONTANA Divisione di endocrinologia, diabetologia e del metabolismo, CHUV, 1011 Losanna

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