L’iperglicemia post-prandiale

Premessa
Per iperglicemia post-prandiale si intende l’innalzamento eccessivo del glucosio nel sangue che fa seguito all’ingestione di cibo e più precisamente di carboidrati. Si tratta quindi d’un fenomeno che si manifesta dopo aver consumato un pasto.

Premesso:
- che il pasto consumato da una persona diabetica dovrebbe essere composto nella misura del 50 % di carboidrati ad assorbimento lento, che comprendono, pane, cereali, amido, farinacei, legumi, frutta, ecc.

Premesso:
- che tutti i carboidrati ingeriti vengono convertiti in glucosio durante i processi di digestione e che questo glucosio, a sua volta, viene assimilato e, passando attraverso la barriera intestinale, arriva nel sangue, appare evidente che dopo ogni ingestione di carboidrati avremo sempre un innalzamento della glicemia. Tuttavia, nell’individuo normale, non-diabetico, grazie alla rapida e tempestiva secrezione della sua insulina questo innalzamento della glicemia viene prontamente controbilanciato, non superando mai 10 mmol/l., anzi, dopo 2 h. solitamente non dovrebbe superare 8 mmol/l.
Anche nei Pazienti diabetici i valori della glicemia postprandiale dovrebbero comportarsi come nella persona non-diabetica e scopo della terapia (delle pastiglie o dell’insulina e delle prescrizioni dietetiche) è appunto quello di evitare che subentrino delle oscillazioni eccessive delle glicemie postprandiali che superino, cioè, i valori sopra-indicati: in questi casi di superamento, e soltanto in questi, è lecito parlare d’una iperglicemia post-prandiale anormale o patologica!

Quali le cause?
Una deroga alle prescrizioni diabetiche, volontaria o meno, con una quantità eccessiva di cibo o con una qualità di cibo non conforme a quanto previsto dal piano dietetico, porterà ad un eccessivo innalzamento della glicemia nelle ore successive, sia nel diabete di Tipo 1, sia in quello di Tipo 2.
Per quello che concerne, invece, i difetti legati alla secrezione dell’insulina esistono delle differenze fondamentali:

  • nel diabete di Tipo 1 la secrezione d’insulina è completamente spenta, per cui, in assenza d’una adeguata correzione tramite l’iniezione di insulina esogena, avremo forzatamente un innalzamento eccessivo della glicemia post-prandiale.
  • nel diabete di Tipo 2, la situazione è più complessa. Infatti, già nella fase iniziale della malattia esiste un ritardo nella secrezione d’insulina per la scomparsa della prima fase della secrezione stessa. Com’è risaputo, nell’individuo normale, non-diabetico, la secrezione dell’insulina da parte delle beta-cellule avviene appena la glicemia ha superato il livello di guardia, che si situa attorno ai 7 mmol/l.

Essa avviene con due fasi:

  • la prima è una fase rapida, precoce ed intensa che nello spazio di pochi minuti mette a disposizione delle forti quantità d’insulina e permette quindi di iniziare l’abbassamento della glicemia e blocca, nel contempo, la secrezione di glucosio da parte del fegato.
  • a questa prima fase, fa seguito una secrezione basale che continua fintanto che saranno ripristinati i valori normali della glicemia.

Orbene, nel DMT2, oltre alla ben nota insulino-resistenza, esiste un difetto secretorio a livello delle beta-cellule che comporta la scomparsa della prima fase precoce e quindi un ritardo nel processo di riduzione dell’iperglicemia post-prandiale.

Inoltre, esiste pure, già inizialmente, una riduzione quantitativa dell’insulina prodotta dalle beta-cellule a causa della riduzione della loro massa cellulare, che raggiunge il 50% nel momento in cui il diabete diventa manifesto.
Col passare degli anni, l’indebolimento dell’apparato insulare si accentua progressivamente (TURNER e Coll.), la secrezione d’insulina si affievolisce sempre più e noi sappiamo che dopo 10 anni di durata il 10% dei DMT2 deve ricorrere all’insulina: il loro diabete diventa insulino-richiedente.

La fisiopatologia dell’iperglicemia post-prandiale
L’equilibrio glico-metabolico viene valutato oggigiorno sui tempi medio-lunghi grazie al dosaggio dell’emoglobina glicata (Hb A1c).

Accanto all’Hb A1c, l’autocontrollo con i dosaggi della glicemia a domicilio, sia al mattino a digiuno, sia prima dei pasti, contribuisce a valutare il grado più o meno ottimale del controllo del diabete in tempo reale. I valori che oggigiorno vengono richiesti sono i seguenti:

  • Hb A1c inferiore al 7%
  • Glicemia a digiuno al mattino tra 4 - 7 mmol/l.
  • Glicemia prima di pranzo e di cena: inferiore a 8 mmol/l.

Il significato ed i motivi che giustificano l’osservanza dei suddetti valori sono oggi ben chiari: essi permettono di evitare, a lungo termine, l’insorgenza delle complicazioni specifiche del diabete, di frenare il loro peggioramento qualora fossero già in atto e di ridurre notevolmente la mortalità globale dovuta al diabete! Queste affermazioni, che sembrerebbero troppo ottimistiche, sono state suffragate e confermate in modo inequivocabile dallo studio DCCT e più recentemente da quello UKPDS.
Tuttavia, recentemente, è stata tirata in ballo anche l’iperglicemia post-prandiale quale fattore di rischio responsabile dell’arteriosclerosi ed anche per gli eventi coronarici ad esito fatale! (BONORA e coll., HENEFELD, KUIZON).
Inoltre, i tassi del glucosio misurati 2 ore dopo i pasti permettono di valutare con maggior affidabilità l’incidenza della mortalità dovuta alle malattie cardiovascolari, allorquando questi tassi permangono troppo elevati. Alcuni lavori recenti (DE FRONZO) hanno dimostrato che elevati tassi glicemici post-prandiali sono accompagnati da una elevata iperlipidemia post-prandiale che, a sua volta, rappresenta un fattore di rischio ben conosciuto di malattie cardio-vascolari.
Insomma, l’iperglicemia post-prandiale semisconosciuta o sottovalutata può contribuire all’insorgenza delle complicazioni tardive del diabete, e segnatamente di quelle cardiovascolari, in modo pronunciato e subdolo. Pertanto, la sua identificazione può assumere una importanza strategica nell’ottica della loro prevenzione sia nel Tipo 1, sia nel Tipo 2.
Subdolo, abbiamo detto, poiché sovente il dosaggio della glicemia a digiuno, con risultati ottimali, può indurre a false illusioni. Nei casi dubbi, con una glicemia a digiuno inferiore a 7 mmol/l., ma con una Hb A1c elevata, (tra 7.5-8) bisogna pensare all’esistenza d’una iperglicemia post-prandiale, responsabile di questa discrepanza.(BONORA)

La soppressione della 1ª fase
La perdita della prima fase della secrezione insulinica, come abbiamo già segnalato, è responsabile della mancata soppressione della produzione epatica di glucosio (PEG) che continua indisturbata, accentuando l’innalzamento della glicemia.
A questo proposito, è opportuno segnalare che il contributo del fegato al mantenimento della glicemia è notevole ed è persino superiore a quello d’origine alimentare: infatti, si calcola che la produzione epatica di glucosio è in grado di sopperire sino al 60% del fabbisogno di glucosio del nostro organismo. Questa PEG è controllata dall’insulina e se quest’ultima viene a mancare, il fegato rilascia notevoli quantità di glucosio in circolo, accentuando il fenomeno dell’iperglicemia post-prandiale. E stato accertato che nelle persone non-diabetiche la fase precoce della secrezione d’insulina è in grado di sopprimere sino al 50% della PEG nello spazio di 30 minuti (DE FRONZO).
Nel DMT2 la fase precoce della secrezione d’insulina è scomparsa e vi è quindi un aumento della PEG sino a 2h dopo il pasto.

Come evitare l’iperglicemia post-prandiale.
La conoscenza da parte del Paziente dei fenomeni che condizionano la digestione ed il riassorbimento dei cibi e segnatamente dei glucidi, nonché la conoscenza dell’indice glicemico può essere molto utile nell’ottica di evitare delle brusche risalite della glicemia.
Ma, oltre all’attenzione dedicata alla componente dieteticoalimentare, per controbilanciare efficacemente queste iperglicemie post-prandiali l’organismo abbisogna d’una maggior quantità d’insulina che, inoltre, sia disponibile con maggior tempestività. Ovviamente, l’organismo sano e non diabetico riesce sempre a fronteggiare queste situazioni disponendo d’un apparato insulare intatto ed efficace, rispondendo tempestivamente alle sollecitazioni provocate dall’iperglicemia con quantità sufficienti d’insulina.

Non cosi nel Paziente diabetico di Tipo 1: pur utilizzando delle insuline ultra-rapide all’inizio dei pasti (terapia intensiva) non sempre si riesce ad adattare le dosi in funzione della quantità e qualità dei carboidrati ingeriti e quindi non si riesce sempre ad impedire un innalzamento eccessivo della glicemia.

Nei Pazienti di Tipo 2, la situazione è ancora più critica per tre motivi:

  1. 1. la secrezione di insulina è rallentata
  2. 2. la quantità d’insulina è sovente insufficiente
  3. 3. la resistenza all’insulina rende poco efficace l’azione dell’insulina stessa

Considerazioni pratiche
Per evitare delle risalite eccessive della glicemia occorre intervenire sia con misure dietetiche, sia utilizzando al meglio l’insulina.

1. Conoscenze dietetiche: esse tengono conto dei fattori che rallentano la digestione dei carboidrati ed il riassorbimento intestinale del glucosio e delle tabelle dell’indice glicemico. Queste conoscenze potranno essere acquisite ed approfondite tramite una consulenza dietetica specialistica.

2. Per il diabete di Tipo 1, applicando una terapia insulinica intensiva con iniezioni di insulina ultra-rapida con i nuovi analoghi dell’insulina (Humalog, Novorapid) prima dei 3 pasti principali e adattando le dosi d’insulina agli equivalenti di carboidrati che si consumeranno durante il pasto. Nel caso d’incertezza sarebbe meglio posticipare l’iniezione di insulina alla fine del pasto, tenendo conto di aggiungere 1-2 U. per ogni equivalente in più.

3. per il diabete di Tipo 2, l’introduzione sul mercato di nuovi medicamenti, i cosidetti glinidi, ha migliorato la situazione ed è possibile ovviare almeno in parte al rischio di iperglicemie post-prandiali assumendo prima dei tre pasti principali una pastiglia di nateglinide (Starlix) o di repanglinide (Novonorm), che possiedono la proprietà di stimolare le secrezione d’insulina.
Insomma, questi glinidi dovrebbero mimare quello che succede con un pancreas normale oppure con le iniezioni d’insulina. Per i motivi già citati in precedenza un abbassamento efficace e sicuro è comunque aleatorio. Pertanto, il diabetico di Tipo 2 dovrà applicarsi con maggior disciplina ad osservare la dieta e praticare con maggior frequenza i controlli post-prandiali della glicemia. Quest’ultimi saranno indispensabili se esiste una discrepanza tra i valori della glicemia a digiuno (ottimi) e quelli dell’Hb A1c (elevati!).

Dr. V. Tatti

Bibliografia

1. BONORA, E. CALATERRA, F. e Coll.
Plasma glucose levels throughout the day and Hb A1c interrelationship in type 2 diabetes.
Implications for treatment and monitoring of metabolic control.
Diabetes Care: 2002, 24,2023-9

2. HENEFELD, M. e Coll.
Postprandial glucose is an independent risk factor for increased carotid intima-media thickness in non-diabetic individuals Atherosclerosis. 1999, 144:229

3. KUIZON, D. e Coll.
Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparaison of fasting and 2-hour diagnostic criteria
Arch.Intern.Med. 2001, 161:397

4. LUZI; L. e DE FRONZO, R.A.
Effect of loss of first phase insulin secretion on hepatic glucose production and tissue glucose disposal in humans.
Am J.Physiol. 1989, 257:704

5. PARTLEY, R.E. e Coll.
The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus.
Diabetologia. 2002, 44:929

6. POLONSKY, KS e Coll.
Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin dependent diabetes mellitus.
N.Engl.J.Med.: 318, 1231-39, 1988

7. REAVEN, G.M.
The fourth musketeer - from Alexander Dumas to Claude Bernard.
Diabetologia: 38, 3-13, 1995.

8.TURNER, R.C. e coll.
Glycemie control with diet, sulfonyurea, metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus:
progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49)
J.A.M.A., 1999: 281, 2005-12

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L’iperglicemia post-prandiale

Premessa
Per iperglicemia post-prandiale si intende l’innalzamento eccessivo del glucosio nel sangue che fa seguito all’ingestione di cibo e più precisamente di carboidrati. Si tratta quindi d’un fenomeno che si manifesta dopo aver consumato un pasto.

Premesso:
- che il pasto consumato da una persona diabetica dovrebbe essere composto nella misura del 50 % di carboidrati ad assorbimento lento, che comprendono, pane, cereali, amido, farinacei, legumi, frutta, ecc.

Premesso:
- che tutti i carboidrati ingeriti vengono convertiti in glucosio durante i processi di digestione e che questo glucosio, a sua volta, viene assimilato e, passando attraverso la barriera intestinale, arriva nel sangue, appare evidente che dopo ogni ingestione di carboidrati avremo sempre un innalzamento della glicemia. Tuttavia, nell’individuo normale, non-diabetico, grazie alla rapida e tempestiva secrezione della sua insulina questo innalzamento della glicemia viene prontamente controbilanciato, non superando mai 10 mmol/l., anzi, dopo 2 h. solitamente non dovrebbe superare 8 mmol/l.
Anche nei Pazienti diabetici i valori della glicemia postprandiale dovrebbero comportarsi come nella persona non-diabetica e scopo della terapia (delle pastiglie o dell’insulina e delle prescrizioni dietetiche) è appunto quello di evitare che subentrino delle oscillazioni eccessive delle glicemie postprandiali che superino, cioè, i valori sopra-indicati: in questi casi di superamento, e soltanto in questi, è lecito parlare d’una iperglicemia post-prandiale anormale o patologica!

Quali le cause?
Una deroga alle prescrizioni diabetiche, volontaria o meno, con una quantità eccessiva di cibo o con una qualità di cibo non conforme a quanto previsto dal piano dietetico, porterà ad un eccessivo innalzamento della glicemia nelle ore successive, sia nel diabete di Tipo 1, sia in quello di Tipo 2.
Per quello che concerne, invece, i difetti legati alla secrezione dell’insulina esistono delle differenze fondamentali:

  • nel diabete di Tipo 1 la secrezione d’insulina è completamente spenta, per cui, in assenza d’una adeguata correzione tramite l’iniezione di insulina esogena, avremo forzatamente un innalzamento eccessivo della glicemia post-prandiale.
  • nel diabete di Tipo 2, la situazione è più complessa. Infatti, già nella fase iniziale della malattia esiste un ritardo nella secrezione d’insulina per la scomparsa della prima fase della secrezione stessa. Com’è risaputo, nell’individuo normale, non-diabetico, la secrezione dell’insulina da parte delle beta-cellule avviene appena la glicemia ha superato il livello di guardia, che si situa attorno ai 7 mmol/l.

Essa avviene con due fasi:

  • la prima è una fase rapida, precoce ed intensa che nello spazio di pochi minuti mette a disposizione delle forti quantità d’insulina e permette quindi di iniziare l’abbassamento della glicemia e blocca, nel contempo, la secrezione di glucosio da parte del fegato.
  • a questa prima fase, fa seguito una secrezione basale che continua fintanto che saranno ripristinati i valori normali della glicemia.

Orbene, nel DMT2, oltre alla ben nota insulino-resistenza, esiste un difetto secretorio a livello delle beta-cellule che comporta la scomparsa della prima fase precoce e quindi un ritardo nel processo di riduzione dell’iperglicemia post-prandiale.

Inoltre, esiste pure, già inizialmente, una riduzione quantitativa dell’insulina prodotta dalle beta-cellule a causa della riduzione della loro massa cellulare, che raggiunge il 50% nel momento in cui il diabete diventa manifesto.
Col passare degli anni, l’indebolimento dell’apparato insulare si accentua progressivamente (TURNER e Coll.), la secrezione d’insulina si affievolisce sempre più e noi sappiamo che dopo 10 anni di durata il 10% dei DMT2 deve ricorrere all’insulina: il loro diabete diventa insulino-richiedente.

La fisiopatologia dell’iperglicemia post-prandiale
L’equilibrio glico-metabolico viene valutato oggigiorno sui tempi medio-lunghi grazie al dosaggio dell’emoglobina glicata (Hb A1c).

Accanto all’Hb A1c, l’autocontrollo con i dosaggi della glicemia a domicilio, sia al mattino a digiuno, sia prima dei pasti, contribuisce a valutare il grado più o meno ottimale del controllo del diabete in tempo reale. I valori che oggigiorno vengono richiesti sono i seguenti:

  • Hb A1c inferiore al 7%
  • Glicemia a digiuno al mattino tra 4 - 7 mmol/l.
  • Glicemia prima di pranzo e di cena: inferiore a 8 mmol/l.

Il significato ed i motivi che giustificano l’osservanza dei suddetti valori sono oggi ben chiari: essi permettono di evitare, a lungo termine, l’insorgenza delle complicazioni specifiche del diabete, di frenare il loro peggioramento qualora fossero già in atto e di ridurre notevolmente la mortalità globale dovuta al diabete! Queste affermazioni, che sembrerebbero troppo ottimistiche, sono state suffragate e confermate in modo inequivocabile dallo studio DCCT e più recentemente da quello UKPDS.
Tuttavia, recentemente, è stata tirata in ballo anche l’iperglicemia post-prandiale quale fattore di rischio responsabile dell’arteriosclerosi ed anche per gli eventi coronarici ad esito fatale! (BONORA e coll., HENEFELD, KUIZON).
Inoltre, i tassi del glucosio misurati 2 ore dopo i pasti permettono di valutare con maggior affidabilità l’incidenza della mortalità dovuta alle malattie cardiovascolari, allorquando questi tassi permangono troppo elevati. Alcuni lavori recenti (DE FRONZO) hanno dimostrato che elevati tassi glicemici post-prandiali sono accompagnati da una elevata iperlipidemia post-prandiale che, a sua volta, rappresenta un fattore di rischio ben conosciuto di malattie cardio-vascolari.
Insomma, l’iperglicemia post-prandiale semisconosciuta o sottovalutata può contribuire all’insorgenza delle complicazioni tardive del diabete, e segnatamente di quelle cardiovascolari, in modo pronunciato e subdolo. Pertanto, la sua identificazione può assumere una importanza strategica nell’ottica della loro prevenzione sia nel Tipo 1, sia nel Tipo 2.
Subdolo, abbiamo detto, poiché sovente il dosaggio della glicemia a digiuno, con risultati ottimali, può indurre a false illusioni. Nei casi dubbi, con una glicemia a digiuno inferiore a 7 mmol/l., ma con una Hb A1c elevata, (tra 7.5-8) bisogna pensare all’esistenza d’una iperglicemia post-prandiale, responsabile di questa discrepanza.(BONORA)

La soppressione della 1ª fase
La perdita della prima fase della secrezione insulinica, come abbiamo già segnalato, è responsabile della mancata soppressione della produzione epatica di glucosio (PEG) che continua indisturbata, accentuando l’innalzamento della glicemia.
A questo proposito, è opportuno segnalare che il contributo del fegato al mantenimento della glicemia è notevole ed è persino superiore a quello d’origine alimentare: infatti, si calcola che la produzione epatica di glucosio è in grado di sopperire sino al 60% del fabbisogno di glucosio del nostro organismo. Questa PEG è controllata dall’insulina e se quest’ultima viene a mancare, il fegato rilascia notevoli quantità di glucosio in circolo, accentuando il fenomeno dell’iperglicemia post-prandiale. E stato accertato che nelle persone non-diabetiche la fase precoce della secrezione d’insulina è in grado di sopprimere sino al 50% della PEG nello spazio di 30 minuti (DE FRONZO).
Nel DMT2 la fase precoce della secrezione d’insulina è scomparsa e vi è quindi un aumento della PEG sino a 2h dopo il pasto.

Come evitare l’iperglicemia post-prandiale.
La conoscenza da parte del Paziente dei fenomeni che condizionano la digestione ed il riassorbimento dei cibi e segnatamente dei glucidi, nonché la conoscenza dell’indice glicemico può essere molto utile nell’ottica di evitare delle brusche risalite della glicemia.
Ma, oltre all’attenzione dedicata alla componente dieteticoalimentare, per controbilanciare efficacemente queste iperglicemie post-prandiali l’organismo abbisogna d’una maggior quantità d’insulina che, inoltre, sia disponibile con maggior tempestività. Ovviamente, l’organismo sano e non diabetico riesce sempre a fronteggiare queste situazioni disponendo d’un apparato insulare intatto ed efficace, rispondendo tempestivamente alle sollecitazioni provocate dall’iperglicemia con quantità sufficienti d’insulina.

Non cosi nel Paziente diabetico di Tipo 1: pur utilizzando delle insuline ultra-rapide all’inizio dei pasti (terapia intensiva) non sempre si riesce ad adattare le dosi in funzione della quantità e qualità dei carboidrati ingeriti e quindi non si riesce sempre ad impedire un innalzamento eccessivo della glicemia.

Nei Pazienti di Tipo 2, la situazione è ancora più critica per tre motivi:

  1. 1. la secrezione di insulina è rallentata
  2. 2. la quantità d’insulina è sovente insufficiente
  3. 3. la resistenza all’insulina rende poco efficace l’azione dell’insulina stessa

Considerazioni pratiche
Per evitare delle risalite eccessive della glicemia occorre intervenire sia con misure dietetiche, sia utilizzando al meglio l’insulina.

1. Conoscenze dietetiche: esse tengono conto dei fattori che rallentano la digestione dei carboidrati ed il riassorbimento intestinale del glucosio e delle tabelle dell’indice glicemico. Queste conoscenze potranno essere acquisite ed approfondite tramite una consulenza dietetica specialistica.

2. Per il diabete di Tipo 1, applicando una terapia insulinica intensiva con iniezioni di insulina ultra-rapida con i nuovi analoghi dell’insulina (Humalog, Novorapid) prima dei 3 pasti principali e adattando le dosi d’insulina agli equivalenti di carboidrati che si consumeranno durante il pasto. Nel caso d’incertezza sarebbe meglio posticipare l’iniezione di insulina alla fine del pasto, tenendo conto di aggiungere 1-2 U. per ogni equivalente in più.

3. per il diabete di Tipo 2, l’introduzione sul mercato di nuovi medicamenti, i cosidetti glinidi, ha migliorato la situazione ed è possibile ovviare almeno in parte al rischio di iperglicemie post-prandiali assumendo prima dei tre pasti principali una pastiglia di nateglinide (Starlix) o di repanglinide (Novonorm), che possiedono la proprietà di stimolare le secrezione d’insulina.
Insomma, questi glinidi dovrebbero mimare quello che succede con un pancreas normale oppure con le iniezioni d’insulina. Per i motivi già citati in precedenza un abbassamento efficace e sicuro è comunque aleatorio. Pertanto, il diabetico di Tipo 2 dovrà applicarsi con maggior disciplina ad osservare la dieta e praticare con maggior frequenza i controlli post-prandiali della glicemia. Quest’ultimi saranno indispensabili se esiste una discrepanza tra i valori della glicemia a digiuno (ottimi) e quelli dell’Hb A1c (elevati!).

Dr. V. Tatti

Bibliografia

1. BONORA, E. CALATERRA, F. e Coll.
Plasma glucose levels throughout the day and Hb A1c interrelationship in type 2 diabetes.
Implications for treatment and monitoring of metabolic control.
Diabetes Care: 2002, 24,2023-9

2. HENEFELD, M. e Coll.
Postprandial glucose is an independent risk factor for increased carotid intima-media thickness in non-diabetic individuals Atherosclerosis. 1999, 144:229

3. KUIZON, D. e Coll.
Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparaison of fasting and 2-hour diagnostic criteria
Arch.Intern.Med. 2001, 161:397

4. LUZI; L. e DE FRONZO, R.A.
Effect of loss of first phase insulin secretion on hepatic glucose production and tissue glucose disposal in humans.
Am J.Physiol. 1989, 257:704

5. PARTLEY, R.E. e Coll.
The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus.
Diabetologia. 2002, 44:929

6. POLONSKY, KS e Coll.
Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin dependent diabetes mellitus.
N.Engl.J.Med.: 318, 1231-39, 1988

7. REAVEN, G.M.
The fourth musketeer - from Alexander Dumas to Claude Bernard.
Diabetologia: 38, 3-13, 1995.

8.TURNER, R.C. e coll.
Glycemie control with diet, sulfonyurea, metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus:
progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49)
J.A.M.A., 1999: 281, 2005-12

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