Preservare i reni La nefropatia diabetica

Introduzione
L’argomento della nefropatia diabetica è già stato trattato ampiamente su questo Giornale dal Dr. Cereghetti, con il suo articolo “Rene e diabete” apparso nel settembre 2003 (No.107).
Tuttavia, riteniamo opportuno richiamare l’attenzione su alcuni aspetti pratici, in particolare:
- sull’epidemiologia della nefropatia
- sul significato della micro-albuminuria e sulle sue cause
- sul ruolo dell’ipertensione arteriosa e sulla terapia antiipertensiva.
La lesione renale provocata dal diabete mellito è una delle tre complicazioni tardive del diabete (le altre due sono la retinopatia e la neuropatia) ma, se giunge allo stadio terminale può compromettere gravemente la sopravvivenza, richiedere una emodialisi ed un trapianto renale, con gli inconvenienti facilmente immaginabili. Tuttavia se i reni si ammalano non provocano sintomi particolari: mentre una infezione come la cistite può provocare molti disturbi, la nefropatia diabetica è una malattia silenziosa che può evolvere per anni senza che nessuno se ne accorga: infatti, nella sua fase iniziale i reni lasciano passare soltanto piccole quantità d’albumina che, in condizioni normali non viene mai secreta, i glomeruli essendo impermeabili: da qui, l’interesse d’una sua identificazione precoce anche con piccolissime quantità: la micro-albuminuria, appunto.

La frequenza
La frequenza della nefropatia diabetica è molto variabile e le ricerche statistiche indicano una incidenza del 35% nel diabete di tipo 1 ed una incidenza oscillante tra il 15 ed il 60% nel diabete di tipo 2, mentre secondo altre statistiche, l’incidenza sarebbe pressoché uguale nei due tipi di diabete.
Le differenze sarebbero legate non tanto al tipo diabete ma a diversi altri fattori: innanzitutto a quelli genetici e razziali, poi a quelli ambientali, quindi ad esempio alla presenza o meno d’una ipertensione arteriosa e, non da ultimo, dal grado dell’equilibrio glicemico, ossia dal fatto che il diabete sia bene o mal equilibrato e, per finire, dalla durata del diabete stesso. Infatti, la maggior parte dei casi con una funzione renale allo stadio terminale si osserva dopo una durata di 20 ed oltre anni di diabete.
Una constatazione importante, scaturita dalle ricerche epidemiologiche, è quella che ha evidenziato la stretta correlazione tra la nefropatia diabetica e l’aumentato rischio di mortalità per malattie cardiovascolari in ambedue i tipi di diabete

La microalbuminuria
La ricerca della microalbuminuria è fondamentale per la diagnosi d’una nefropatia diabetica nel suo stadio iniziale.
Viberti e coll., a Londra, per primi hanno dimostrato come i pazienti con una micro-albuminuria positiva (al disopra di 30 mg/l.) hanno una probabilità ben 20 volte maggiore di sviluppare una proteinuria franca e successivamente una insufficienza renale, rispetto a quelli che hanno una micro-albuminuria negativa. Inoltre, una microalbuminuria positiva possiede un significato prognostico in quanto questi pazienti hanno una maggior probabilità di morire più precocemente d’una malattia cardio-vascolare. Pertanto, la ricerca sistematica della microalbuminuria fa parte dei gesti di routine da eseguire almeno 2 volte all’anno nel corso d’una visita medica di ogni paziente diabetico. Si tratta d’un esame semplice e rapido da quando è disponibile uno stick: il Micral-test.
Una microalbuminuria fortemente positiva, superiore a 200 mg/l, se non trattata, evolve verso una nefropatia con uremia ed insufficienza renale nel 80% dei casi nello spazio di 10 anni. La microalbuminuria inferiore a 200 mg/l. è invece reversibile o perlomeno rimane stazionaria se la terapia antidiabetica è ottimale (Hb A1c inferiore a 7%) e se viene applicata una terapia anti-ipertensiva efficace (vedi oltre).
Qualora invece, la proteinuria fosse già elevata (superiore a 200-300 mg/l.) anche una terapia ottimale del diabete ed anche una terapia anti-ipertensiva non sono più in grado di frenare la progressione della nefropatia verso lo stadio terminale. In altre parole, a partire da un certo momento la nefropatia assume una sua autonomia evolutiva, indipendentemente da qualsiasi presidio terapeutico: ecco perché è necessario pensarci a tempo se si vuole preservare i reni e perché è necessario controllare regolarmente l’orina e l’albuminuria tramite il Micral-test che è diventato un gesto di routine d’altronde semplice e di facile esecuzione.

Significato della microalbuminuria
La nefropatia diabetica rientra nel quadro d’una microangiopatia diabetica generalizzata, che coinvolge simultaneamente le altre localizzazioni tipiche delle complicazioni tardive del diabete, ossia la retina (retinopatia) ed i piccoli vasi dei nervi periferici. Tutte le complicazioni microangiopatiche hanno una lesione comune a livello dei piccoli vasi: l’ispessimento della membrana basale. Tuttavia non tutte queste 3 complicazioni si manifestano simultaneamente con la stessa gravità ed intensità. Si presuppone, comunque, che la presenza d’una nefropatia implichi obbligatoriamente anche la presenza d’una retinopatia: se ciò non fosse il caso è lecito supporre che la nefropatia non sia d’origine diabetica ed in queste condizioni, una biopsia renale è indicata.
I meccanismi biologici che provocano le alterazioni della membrana basale si instaurano lentamente, nel corso degli anni e la loro causa è da ricercare in primo luogo in una persistente iperglicemia: essi saranno tanto più precoci e pronunciati quanto la iperglicemia è più elevata, in altre parole se il diabete rimane costantemente mal equilibrato. Nello studio americano DCCT il gruppo di pazienti che presentava il numero più elevato di complicazioni, aveva una emoglobina glicosilata di 9,2% durante tutti i 10 anni della durata dello studio, che corrisponde a una media giornaliera della glicemia di 13,2 mmol/l. (ossia di 235 mg%!!!) Gli effetti nefasti dell’iperglicemia cronica sono dovuti allo stress ossidativo ch’essa provoca, favorendo le lesioni dell’endotelio dei piccoli vasi; inoltre, tramite l’attivazione di alcune citochine, essa favorisce la formazione di collagene reattivo (una specie di cicatrizzazione) con formazione a livello della matrice extracellulare d’un materiale jalino sempre più esuberante che finisce per soffocare i glomeruli renali, che, non dimentichiamolo, rappresentano l’unità funzionale della filtrazione renale. Accanto a questo meccanismo, e sempre a causa dello stress ossidativo, anche le strutture proteiche della membrana basale subiscono un processo di glicosilazione (analogamente a quanto avviene per l’emoglobina!) i cui prodotti terminali alterano la permeabilità dei capillari e in particolare di quelli presenti all’interno dei glomeruli. L’aspetto morfologico di questo stravolgimento è ben documentato dalle figure 2 e 3, che evidenziano l’importante ispessimento della membrana basale e la proliferazione della matrice extra-cellulare (il cosidetto mesangio):
la conseguenza di questa alterata permeabilità è l’apparizione dell’albumina nell’orina.

La terapia anti-ipertensiva
L’ipertensione arteriosa è uno dei fattori che interviene in modo massicciamente potente ad influenzare l’evoluzione d’una nefropatia diabetica, accelerando il peggioramento verso una insufficienza renale conclamata e questo peggioramento può subentrare anche con un buon controllo glico-metabolico!
La riduzione della pressione arteriosa in presenza d’una micro-albuminuria è sufficiente per arrestarne l’incremento e sovente riesce pure a diminuirne la quantità. L’uso dei medicamenti inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (i cosidetti ACE-inibitori, quali, ad esempio, il Captopril, l’Enalapril o il Fosinopril), ha dimostrato di esercitare un vero effetto reno-protettivo, grazie alla normalizzazione dei valori pressori!
Questi risultati favorevoli sono stati osservati in ambedue le forme di diabete (di tipo 1 e di tipo 2) e più recentemente anche utilizzando dei nuovi medicamenti anti-ipertensivi, i cosidetti antagonisti dei recettori dell’angiotensina (quali il losatan, l’ibersartan ed il valsartan) i cosidetti sartani, che si sono rivelati altrettanto efficaci ed esenti da effetti secondari.
L’angiotensina è un potente stimolatore della vaso-costrizione arteriolare: si tratta d’una sostanza che è presente in una forma inattiva (angiotensina I) e che viene convertita in una forma attiva (angiotensina II). Quest’ultima si fissa sulle cellule della muscolatura liscia arteriolare tramite i recettori. È quindi indispensabile neutralizzare l’angiotensina e ciò è possibile in due modi: bloccandone l’enzima di conversione o bloccando i recettori. Appare quindi chiaro che la moderna terapia anti-ipertensiva deve privilegiare due tipi diversi di medicamenti che, essendo in grado di neutralizzare l’azione dell’angiotensina, si sono rivelati molto efficaci nell’abbassare i valori pressori e nel contempo di frenare l’evoluzione della nefropatia se somministrati in presenza d’una microalbuminuria. Si è constato, comunque, che tale efficacia è positiva se i valori pressori non superano i 130/80 mmHg.; è questo il messaggio pratico che dobbiamo trasmettere affinché si riesca a preservare i reni!! La somministrazione sia degli ACE-inibitori, sia dei sartani è in grado inoltre di esercitare una vera nefroprotezione anche in pazienti diabetici ipertesi, ma con una micro-albuminuria negativa!

Dr. V. Tatti

Bibliografia

Il volume:
“THE KIDNEY AND HYPERTENSION IN DIABETES MELLITUS”, di C. E.
Mogensen - Edizione Kluwer Academic Publishers - Boston - 4a edizione - 1998 -, pag. 609, contiene oltre 500 referenze bibliografiche.

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Preservare i reni La nefropatia diabetica

Introduzione
L’argomento della nefropatia diabetica è già stato trattato ampiamente su questo Giornale dal Dr. Cereghetti, con il suo articolo “Rene e diabete” apparso nel settembre 2003 (No.107).
Tuttavia, riteniamo opportuno richiamare l’attenzione su alcuni aspetti pratici, in particolare:
- sull’epidemiologia della nefropatia
- sul significato della micro-albuminuria e sulle sue cause
- sul ruolo dell’ipertensione arteriosa e sulla terapia antiipertensiva.
La lesione renale provocata dal diabete mellito è una delle tre complicazioni tardive del diabete (le altre due sono la retinopatia e la neuropatia) ma, se giunge allo stadio terminale può compromettere gravemente la sopravvivenza, richiedere una emodialisi ed un trapianto renale, con gli inconvenienti facilmente immaginabili. Tuttavia se i reni si ammalano non provocano sintomi particolari: mentre una infezione come la cistite può provocare molti disturbi, la nefropatia diabetica è una malattia silenziosa che può evolvere per anni senza che nessuno se ne accorga: infatti, nella sua fase iniziale i reni lasciano passare soltanto piccole quantità d’albumina che, in condizioni normali non viene mai secreta, i glomeruli essendo impermeabili: da qui, l’interesse d’una sua identificazione precoce anche con piccolissime quantità: la micro-albuminuria, appunto.

La frequenza
La frequenza della nefropatia diabetica è molto variabile e le ricerche statistiche indicano una incidenza del 35% nel diabete di tipo 1 ed una incidenza oscillante tra il 15 ed il 60% nel diabete di tipo 2, mentre secondo altre statistiche, l’incidenza sarebbe pressoché uguale nei due tipi di diabete.
Le differenze sarebbero legate non tanto al tipo diabete ma a diversi altri fattori: innanzitutto a quelli genetici e razziali, poi a quelli ambientali, quindi ad esempio alla presenza o meno d’una ipertensione arteriosa e, non da ultimo, dal grado dell’equilibrio glicemico, ossia dal fatto che il diabete sia bene o mal equilibrato e, per finire, dalla durata del diabete stesso. Infatti, la maggior parte dei casi con una funzione renale allo stadio terminale si osserva dopo una durata di 20 ed oltre anni di diabete.
Una constatazione importante, scaturita dalle ricerche epidemiologiche, è quella che ha evidenziato la stretta correlazione tra la nefropatia diabetica e l’aumentato rischio di mortalità per malattie cardiovascolari in ambedue i tipi di diabete

La microalbuminuria
La ricerca della microalbuminuria è fondamentale per la diagnosi d’una nefropatia diabetica nel suo stadio iniziale.
Viberti e coll., a Londra, per primi hanno dimostrato come i pazienti con una micro-albuminuria positiva (al disopra di 30 mg/l.) hanno una probabilità ben 20 volte maggiore di sviluppare una proteinuria franca e successivamente una insufficienza renale, rispetto a quelli che hanno una micro-albuminuria negativa. Inoltre, una microalbuminuria positiva possiede un significato prognostico in quanto questi pazienti hanno una maggior probabilità di morire più precocemente d’una malattia cardio-vascolare. Pertanto, la ricerca sistematica della microalbuminuria fa parte dei gesti di routine da eseguire almeno 2 volte all’anno nel corso d’una visita medica di ogni paziente diabetico. Si tratta d’un esame semplice e rapido da quando è disponibile uno stick: il Micral-test.
Una microalbuminuria fortemente positiva, superiore a 200 mg/l, se non trattata, evolve verso una nefropatia con uremia ed insufficienza renale nel 80% dei casi nello spazio di 10 anni. La microalbuminuria inferiore a 200 mg/l. è invece reversibile o perlomeno rimane stazionaria se la terapia antidiabetica è ottimale (Hb A1c inferiore a 7%) e se viene applicata una terapia anti-ipertensiva efficace (vedi oltre).
Qualora invece, la proteinuria fosse già elevata (superiore a 200-300 mg/l.) anche una terapia ottimale del diabete ed anche una terapia anti-ipertensiva non sono più in grado di frenare la progressione della nefropatia verso lo stadio terminale. In altre parole, a partire da un certo momento la nefropatia assume una sua autonomia evolutiva, indipendentemente da qualsiasi presidio terapeutico: ecco perché è necessario pensarci a tempo se si vuole preservare i reni e perché è necessario controllare regolarmente l’orina e l’albuminuria tramite il Micral-test che è diventato un gesto di routine d’altronde semplice e di facile esecuzione.

Significato della microalbuminuria
La nefropatia diabetica rientra nel quadro d’una microangiopatia diabetica generalizzata, che coinvolge simultaneamente le altre localizzazioni tipiche delle complicazioni tardive del diabete, ossia la retina (retinopatia) ed i piccoli vasi dei nervi periferici. Tutte le complicazioni microangiopatiche hanno una lesione comune a livello dei piccoli vasi: l’ispessimento della membrana basale. Tuttavia non tutte queste 3 complicazioni si manifestano simultaneamente con la stessa gravità ed intensità. Si presuppone, comunque, che la presenza d’una nefropatia implichi obbligatoriamente anche la presenza d’una retinopatia: se ciò non fosse il caso è lecito supporre che la nefropatia non sia d’origine diabetica ed in queste condizioni, una biopsia renale è indicata.
I meccanismi biologici che provocano le alterazioni della membrana basale si instaurano lentamente, nel corso degli anni e la loro causa è da ricercare in primo luogo in una persistente iperglicemia: essi saranno tanto più precoci e pronunciati quanto la iperglicemia è più elevata, in altre parole se il diabete rimane costantemente mal equilibrato. Nello studio americano DCCT il gruppo di pazienti che presentava il numero più elevato di complicazioni, aveva una emoglobina glicosilata di 9,2% durante tutti i 10 anni della durata dello studio, che corrisponde a una media giornaliera della glicemia di 13,2 mmol/l. (ossia di 235 mg%!!!) Gli effetti nefasti dell’iperglicemia cronica sono dovuti allo stress ossidativo ch’essa provoca, favorendo le lesioni dell’endotelio dei piccoli vasi; inoltre, tramite l’attivazione di alcune citochine, essa favorisce la formazione di collagene reattivo (una specie di cicatrizzazione) con formazione a livello della matrice extracellulare d’un materiale jalino sempre più esuberante che finisce per soffocare i glomeruli renali, che, non dimentichiamolo, rappresentano l’unità funzionale della filtrazione renale. Accanto a questo meccanismo, e sempre a causa dello stress ossidativo, anche le strutture proteiche della membrana basale subiscono un processo di glicosilazione (analogamente a quanto avviene per l’emoglobina!) i cui prodotti terminali alterano la permeabilità dei capillari e in particolare di quelli presenti all’interno dei glomeruli. L’aspetto morfologico di questo stravolgimento è ben documentato dalle figure 2 e 3, che evidenziano l’importante ispessimento della membrana basale e la proliferazione della matrice extra-cellulare (il cosidetto mesangio):
la conseguenza di questa alterata permeabilità è l’apparizione dell’albumina nell’orina.

La terapia anti-ipertensiva
L’ipertensione arteriosa è uno dei fattori che interviene in modo massicciamente potente ad influenzare l’evoluzione d’una nefropatia diabetica, accelerando il peggioramento verso una insufficienza renale conclamata e questo peggioramento può subentrare anche con un buon controllo glico-metabolico!
La riduzione della pressione arteriosa in presenza d’una micro-albuminuria è sufficiente per arrestarne l’incremento e sovente riesce pure a diminuirne la quantità. L’uso dei medicamenti inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (i cosidetti ACE-inibitori, quali, ad esempio, il Captopril, l’Enalapril o il Fosinopril), ha dimostrato di esercitare un vero effetto reno-protettivo, grazie alla normalizzazione dei valori pressori!
Questi risultati favorevoli sono stati osservati in ambedue le forme di diabete (di tipo 1 e di tipo 2) e più recentemente anche utilizzando dei nuovi medicamenti anti-ipertensivi, i cosidetti antagonisti dei recettori dell’angiotensina (quali il losatan, l’ibersartan ed il valsartan) i cosidetti sartani, che si sono rivelati altrettanto efficaci ed esenti da effetti secondari.
L’angiotensina è un potente stimolatore della vaso-costrizione arteriolare: si tratta d’una sostanza che è presente in una forma inattiva (angiotensina I) e che viene convertita in una forma attiva (angiotensina II). Quest’ultima si fissa sulle cellule della muscolatura liscia arteriolare tramite i recettori. È quindi indispensabile neutralizzare l’angiotensina e ciò è possibile in due modi: bloccandone l’enzima di conversione o bloccando i recettori. Appare quindi chiaro che la moderna terapia anti-ipertensiva deve privilegiare due tipi diversi di medicamenti che, essendo in grado di neutralizzare l’azione dell’angiotensina, si sono rivelati molto efficaci nell’abbassare i valori pressori e nel contempo di frenare l’evoluzione della nefropatia se somministrati in presenza d’una microalbuminuria. Si è constato, comunque, che tale efficacia è positiva se i valori pressori non superano i 130/80 mmHg.; è questo il messaggio pratico che dobbiamo trasmettere affinché si riesca a preservare i reni!! La somministrazione sia degli ACE-inibitori, sia dei sartani è in grado inoltre di esercitare una vera nefroprotezione anche in pazienti diabetici ipertesi, ma con una micro-albuminuria negativa!

Dr. V. Tatti

Bibliografia

Il volume:
“THE KIDNEY AND HYPERTENSION IN DIABETES MELLITUS”, di C. E.
Mogensen - Edizione Kluwer Academic Publishers - Boston - 4a edizione - 1998 -, pag. 609, contiene oltre 500 referenze bibliografiche.

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