Trattamento moderno del diabete

Piccolo bilancio e alcune riflessioni sulle evoluzioni, le conoscenze e le esperienze dei 2 decenni a cavallo tra 2° e 3° millennio

Fino a che punto il Santo vale la candela (benefici e rischi)?
Molto clamore e sorpresa hanno creato negli ultimi 2 anni prima alcune “metanalisi” (riunione e valutazione globale di studi che da soli non bastano a chiarire una determinata problematica) che hanno messo in dubbio l’effetto preventivo cardiovascolare di alcuni medicamenti o combinazioni (Avandia, Metformina associata all’Euglucon o all’Amaryl) e recentemente 3 studi, ADVANCE, VADT e ACCORD (metto le sigle soprattutto per chi volesse informarsi via internet), in cui non si è riusciti a dimostrare che una diminuzione dell’HbA1c da valori già abbastanza accettabili tra 7.3 e 8.4% a rispettivamente 6.9 %, 6.5 % e 6.4 % (l’obbiettivo era di scendere al di sotto di 6,5 o addirittura 6,0 %), riduce le complicazioni cardiovascolari. L’ultimo ha addirittura mostrato un aumento della mortalità nei pazienti sotto trattamento più intensivo. Sia le metanalisi, sia gli studi menzionati presentano però problemi di metodo tutt’altro che trascurabili, perciò il loro significato pratico rimane ancora da chiarire, primo fra tutti la durata troppo breve degli studi. Difatti né i diabetici studiati, né i trattamenti impiegati erano quelli che si incontrano abitualmente nella pratica quotidiana. Nello studio ACCORD ad esempio i pazienti avevano un’età superiore ai 60 anni e una storia di diabete di oltre 10 anni e si trovano già in una fase molto avanzata della malattia (più di 1/3 di loro avevano già subito un infarto o un ictus) e sono state usate dosi molto alte di insulina e combinazioni di medicamenti notoriamente problematiche, con calo troppo drastico dell’HbA1c da 8.1 a 6.4 % in poco tempo, gravi ipoglicemie (anche con complicazioni cardiache nel 10 % dei pazienti!). Il VADT con una durata di 8 anni invece iniziava a mostrare un trend positivo, anche se non poteva ancora essere definito statisticamente significativo.

Questi dati non significano affatto che curare bene il diabete non serve o fa addirittura male, ma semplicemente che non sempre i valori più bassi sono i migliori e che è necessario valutare bene ogni situazione e tipo di trattamento. Non bisogna correggere troppo drasticamente un diabete di lungo corso con già presenza di complicazioni importanti, quando la malattia ha ormai fatto il suo corso ed è troppo tardi per fare qualcosa e quindi i pericoli prevalgono sui benefici. Bisogna per contro concentrare gli sforzi sulla fase iniziale della storia del diabete (il meglio e il più presto possibile). Altre richieste indicano però che in genere passa ancora troppo tempo fin che viene introdotto o modificato un trattamento.

A che serve curare il diabete (scopi)?
Nonostante che la relazione tra controllo metabolico e complicazioni diabetiche fosse nota sin dai primi trattamenti con l’insulina ormai quasi 80 anni fa, fino agli anni ’90 mancavano degli studi che dimostrassero in maniera scientificamente conclusiva e inequivocabile quali sono i benefici del trattamento del diabete e le modalità che ne determinano l’efficacia. Le cose cambiarono nel 1993 e 1998 con la pubblicazione di 2 studi, che vengono ora definiti le “pietre miliari” della diabetologia moderna. Nel 1993 il primo, denominato DCCT per il diabete di tipo 1, e nel 1998 il secondo, denominato UKPDS nel diabete di tipo 2, mostrarono che con una riduzione dell’HbA1c dell’1% si ottiene una riduzione del 30% circa del rischio delle complicazione tipiche del diabete ai piccoli vasi (quelle cosiddette “microvascolari”: occhi, reni e nervi, rispettivamente retinopatia, nefropatia e neuropatia) In linea di massima questo effetto, almeno per quanto riguarda un trattamento a breve-medio termine, non dipende dal tipo di trattamento o medicamento usato. Poco effetto e comunque non significativo avevano per contro mostrato questi studi, nonostante il gran numero di pazienti e la durata relativamente lunga sulle complicazioni cardiovascolari o dei grandi vasi (le cosiddette complicazioni “macrovascolari”), ma bisogna considerare che si trattava di pazienti ancora relativamente giovani e nella fase precoce della malattia.

Gli stessi pazienti di questi 2 studi sono poi stati seguiti per altri 10 anni, senza più dividerli in trattamento intensivo o convenzionale, con convergenza dell’HbA1c su valori intermedi (gli studi EDIC per quanto riguarda il DCCT e postUKPDS) e qui si è visto invece che, nonostante un controllo metabolico e un valore dell’HbA1c identici, l’effetto del trattamento intensivo persiste in maniera praticamente invariata per quanto riguarda le complicazioni microvascolari e diventa più evidente e statisticamente significativo per quanto riguarda quelle macrovascolari-cardiovascolari, con una riduzione delle complicazioni e della mortalità di circa il 20 % per ogni diminuzione dell’HbA1c dell’1%. L’effetto di un ottimo e prolungato controllo metabolico nella prima fase del diabete persiste quindi nel tempo (“memoria metabolica”) e rappresenta una specie di lascito o un’importante ipoteca per il futuro. Qui sì che vale il principio il del più basso possibile. La stessa cosa non vale invece per la pressione. che va trattata nel modo più adeguato possibile praticamente fino all’ultimo momento, non esiste “memoria vascolare.

Che cosa conta (obiettivi)?
Le linee guida delle varie associazione nazionali e internazionali del diabete propongono come obiettivo un’HbA1c inferiore al 7 % e alcune addirittura al 6,5 %, rispettivamente una glicemia a digiuno inferiore a 6-7 mmol/l. Più l’HbA1c e la glicemia a digiuno si avvicinano alla norma, più importante diventa anche la glicemia postprandiale. Le complicazioni microvascolari mostrano una dipendenza più diretta dal controllo metabolico e sono rare in caso di HbA1c pressoché normale. Quelle cardiovascolari mostrano invece una dipendenza meno evidente e non si annullano del tutto in caso di normalizzazione dell’HbA1c. Questo è il motivo, per cui anche a quel livello un miglioramento (ad esempio delle glicemie postprandiali) può ancora dare frutti. Le direttive servono però soltanto come base per una valutazione. E’ necessaria una discussione approfondita di ogni singola situazione e ogni diabetico dovrebbe porsi degli obiettivi più o meno individualizzati, che tengano cioè conto delle sue particolari caratteristiche e esigenze. In caso di ipoglicemie frequenti o se esse non vengono ben percepite o possono avere conseguenze pericolose (cuore, lavoro, ecc.) o nella fase avanzata del diabete con presenza di molteplici complicazioni un trattamento troppo intensivo può fare più danno che beneficio.

Che cosa si può fare in più (trattamento multifattoriale, prevenzione cardiovascolare)?

Negli ultimi 10-15 anni tutta una serie di studi talmente numerosi, che è impossibile elencarli, ha dimostrato inequivocabilmente il ruolo aggiuntivo e determinante del trattamento anche degli altri fattori rischio (colesterolo e pressione arteriosa) e di un’antiaggregazione (aspirina) che porta a un’ulteriore riduzione del rischio cardiovascolare nell’ordine del 20-40% circa per ognuno di questi fattori. Lo studio STENO 2, oltre a confermare la già conosciuta riduzione delle complicazioni microvascolari, ha mostrato che con un trattamento sistematico di tutti questi fattori rischio, combinato alle misure di stile di vita, è possibile ridurre le complicazioni cardiovascolari di oltre il 50%, questo in una situazione simile alla pratica corrente e senza “strafare”, cioè nonostante risultati piuttosto modesti per quanto riguarda il raggiungimento dei singoli obiettivi terapeutici. Anche qui ci vogliono 8 anni fin che il beneficio raggiunge il massimo. Pure lo studio ADVANCE ha confermato l’effetto della combinazione del trattamento del diabete e dell’ipertensione. L’esperienza ci ha convinti che questi risultati non sono ottenibili solo in pochi centri mondiali all’avanguardia ma anche nei nostri ambulatori in Ticino. In questo campo c’è però ancora tanto da fare. Si stima infatti che anche in Svizzera più della metà dei diabetici ha una pressione non trattata adeguatamente o non riceve un trattamento per il colesterolo o non prende l’Aspirina.

Valgono per tutti le stesse cose (trattamento individuale)?
Il diabete di tipo 2 è una malattia cosiddetta “poligenetica”. Fino al giorno d’oggi si conoscono almeno una quarantina circa di geni, che possono causare una predisposizione al diabete, ma di solito soltanto la combinazione di alcuni di essi può causare un diabete manifesto, con possibilità di un numero quasi infinito di varianti. E’ quindi poco probabile che un medico abbia in cura anche solo due diabetici simili. Ognuno di essi richiede quindi una valutazione specifica e un piano terapeutico individuale. Nella ricerca della singola soluzione ideale importante è l’intesa e la collaborazione tra medico e paziente. Un paziente informato e coinvolto è la migliore garanzia di successo (non importa se le conoscenze e le competenze vengono dall’esterno del rapporto terapeutico, ad esempio da internet, anzi). Facciamo subito una piccola verifica su noi stessi:

Conosco il valore della mia HbA1c, della pressione arteriosa, del colesterolo, dell’albuminuria, i miei referti clinici, in particolare per quanto riguarda la presenza di eventuali complicazioni, il mio stato cardiovascolare e quello della retina, i meccanismi che hanno un ruolo nella fase attuale del mio diabete, gli obiettivi terapeutici, l’azione dell’insulina o dei medicamenti che assumo, le misure non medicamentose (stile di vita…) che possono migliorare il mio stato, i controlli necessari e i trattamenti, non quelli generali ma quelli di cui hanno ad esempio bisogno i miei propri piedi ecc.?

Dr. Fabio Ramelli

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Trattamento moderno del diabete

Piccolo bilancio e alcune riflessioni sulle evoluzioni, le conoscenze e le esperienze dei 2 decenni a cavallo tra 2° e 3° millennio

Fino a che punto il Santo vale la candela (benefici e rischi)?
Molto clamore e sorpresa hanno creato negli ultimi 2 anni prima alcune “metanalisi” (riunione e valutazione globale di studi che da soli non bastano a chiarire una determinata problematica) che hanno messo in dubbio l’effetto preventivo cardiovascolare di alcuni medicamenti o combinazioni (Avandia, Metformina associata all’Euglucon o all’Amaryl) e recentemente 3 studi, ADVANCE, VADT e ACCORD (metto le sigle soprattutto per chi volesse informarsi via internet), in cui non si è riusciti a dimostrare che una diminuzione dell’HbA1c da valori già abbastanza accettabili tra 7.3 e 8.4% a rispettivamente 6.9 %, 6.5 % e 6.4 % (l’obbiettivo era di scendere al di sotto di 6,5 o addirittura 6,0 %), riduce le complicazioni cardiovascolari. L’ultimo ha addirittura mostrato un aumento della mortalità nei pazienti sotto trattamento più intensivo. Sia le metanalisi, sia gli studi menzionati presentano però problemi di metodo tutt’altro che trascurabili, perciò il loro significato pratico rimane ancora da chiarire, primo fra tutti la durata troppo breve degli studi. Difatti né i diabetici studiati, né i trattamenti impiegati erano quelli che si incontrano abitualmente nella pratica quotidiana. Nello studio ACCORD ad esempio i pazienti avevano un’età superiore ai 60 anni e una storia di diabete di oltre 10 anni e si trovano già in una fase molto avanzata della malattia (più di 1/3 di loro avevano già subito un infarto o un ictus) e sono state usate dosi molto alte di insulina e combinazioni di medicamenti notoriamente problematiche, con calo troppo drastico dell’HbA1c da 8.1 a 6.4 % in poco tempo, gravi ipoglicemie (anche con complicazioni cardiache nel 10 % dei pazienti!). Il VADT con una durata di 8 anni invece iniziava a mostrare un trend positivo, anche se non poteva ancora essere definito statisticamente significativo.

Questi dati non significano affatto che curare bene il diabete non serve o fa addirittura male, ma semplicemente che non sempre i valori più bassi sono i migliori e che è necessario valutare bene ogni situazione e tipo di trattamento. Non bisogna correggere troppo drasticamente un diabete di lungo corso con già presenza di complicazioni importanti, quando la malattia ha ormai fatto il suo corso ed è troppo tardi per fare qualcosa e quindi i pericoli prevalgono sui benefici. Bisogna per contro concentrare gli sforzi sulla fase iniziale della storia del diabete (il meglio e il più presto possibile). Altre richieste indicano però che in genere passa ancora troppo tempo fin che viene introdotto o modificato un trattamento.

A che serve curare il diabete (scopi)?
Nonostante che la relazione tra controllo metabolico e complicazioni diabetiche fosse nota sin dai primi trattamenti con l’insulina ormai quasi 80 anni fa, fino agli anni ’90 mancavano degli studi che dimostrassero in maniera scientificamente conclusiva e inequivocabile quali sono i benefici del trattamento del diabete e le modalità che ne determinano l’efficacia. Le cose cambiarono nel 1993 e 1998 con la pubblicazione di 2 studi, che vengono ora definiti le “pietre miliari” della diabetologia moderna. Nel 1993 il primo, denominato DCCT per il diabete di tipo 1, e nel 1998 il secondo, denominato UKPDS nel diabete di tipo 2, mostrarono che con una riduzione dell’HbA1c dell’1% si ottiene una riduzione del 30% circa del rischio delle complicazione tipiche del diabete ai piccoli vasi (quelle cosiddette “microvascolari”: occhi, reni e nervi, rispettivamente retinopatia, nefropatia e neuropatia) In linea di massima questo effetto, almeno per quanto riguarda un trattamento a breve-medio termine, non dipende dal tipo di trattamento o medicamento usato. Poco effetto e comunque non significativo avevano per contro mostrato questi studi, nonostante il gran numero di pazienti e la durata relativamente lunga sulle complicazioni cardiovascolari o dei grandi vasi (le cosiddette complicazioni “macrovascolari”), ma bisogna considerare che si trattava di pazienti ancora relativamente giovani e nella fase precoce della malattia.

Gli stessi pazienti di questi 2 studi sono poi stati seguiti per altri 10 anni, senza più dividerli in trattamento intensivo o convenzionale, con convergenza dell’HbA1c su valori intermedi (gli studi EDIC per quanto riguarda il DCCT e postUKPDS) e qui si è visto invece che, nonostante un controllo metabolico e un valore dell’HbA1c identici, l’effetto del trattamento intensivo persiste in maniera praticamente invariata per quanto riguarda le complicazioni microvascolari e diventa più evidente e statisticamente significativo per quanto riguarda quelle macrovascolari-cardiovascolari, con una riduzione delle complicazioni e della mortalità di circa il 20 % per ogni diminuzione dell’HbA1c dell’1%. L’effetto di un ottimo e prolungato controllo metabolico nella prima fase del diabete persiste quindi nel tempo (“memoria metabolica”) e rappresenta una specie di lascito o un’importante ipoteca per il futuro. Qui sì che vale il principio il del più basso possibile. La stessa cosa non vale invece per la pressione. che va trattata nel modo più adeguato possibile praticamente fino all’ultimo momento, non esiste “memoria vascolare.

Che cosa conta (obiettivi)?
Le linee guida delle varie associazione nazionali e internazionali del diabete propongono come obiettivo un’HbA1c inferiore al 7 % e alcune addirittura al 6,5 %, rispettivamente una glicemia a digiuno inferiore a 6-7 mmol/l. Più l’HbA1c e la glicemia a digiuno si avvicinano alla norma, più importante diventa anche la glicemia postprandiale. Le complicazioni microvascolari mostrano una dipendenza più diretta dal controllo metabolico e sono rare in caso di HbA1c pressoché normale. Quelle cardiovascolari mostrano invece una dipendenza meno evidente e non si annullano del tutto in caso di normalizzazione dell’HbA1c. Questo è il motivo, per cui anche a quel livello un miglioramento (ad esempio delle glicemie postprandiali) può ancora dare frutti. Le direttive servono però soltanto come base per una valutazione. E’ necessaria una discussione approfondita di ogni singola situazione e ogni diabetico dovrebbe porsi degli obiettivi più o meno individualizzati, che tengano cioè conto delle sue particolari caratteristiche e esigenze. In caso di ipoglicemie frequenti o se esse non vengono ben percepite o possono avere conseguenze pericolose (cuore, lavoro, ecc.) o nella fase avanzata del diabete con presenza di molteplici complicazioni un trattamento troppo intensivo può fare più danno che beneficio.

Che cosa si può fare in più (trattamento multifattoriale, prevenzione cardiovascolare)?

Negli ultimi 10-15 anni tutta una serie di studi talmente numerosi, che è impossibile elencarli, ha dimostrato inequivocabilmente il ruolo aggiuntivo e determinante del trattamento anche degli altri fattori rischio (colesterolo e pressione arteriosa) e di un’antiaggregazione (aspirina) che porta a un’ulteriore riduzione del rischio cardiovascolare nell’ordine del 20-40% circa per ognuno di questi fattori. Lo studio STENO 2, oltre a confermare la già conosciuta riduzione delle complicazioni microvascolari, ha mostrato che con un trattamento sistematico di tutti questi fattori rischio, combinato alle misure di stile di vita, è possibile ridurre le complicazioni cardiovascolari di oltre il 50%, questo in una situazione simile alla pratica corrente e senza “strafare”, cioè nonostante risultati piuttosto modesti per quanto riguarda il raggiungimento dei singoli obiettivi terapeutici. Anche qui ci vogliono 8 anni fin che il beneficio raggiunge il massimo. Pure lo studio ADVANCE ha confermato l’effetto della combinazione del trattamento del diabete e dell’ipertensione. L’esperienza ci ha convinti che questi risultati non sono ottenibili solo in pochi centri mondiali all’avanguardia ma anche nei nostri ambulatori in Ticino. In questo campo c’è però ancora tanto da fare. Si stima infatti che anche in Svizzera più della metà dei diabetici ha una pressione non trattata adeguatamente o non riceve un trattamento per il colesterolo o non prende l’Aspirina.

Valgono per tutti le stesse cose (trattamento individuale)?
Il diabete di tipo 2 è una malattia cosiddetta “poligenetica”. Fino al giorno d’oggi si conoscono almeno una quarantina circa di geni, che possono causare una predisposizione al diabete, ma di solito soltanto la combinazione di alcuni di essi può causare un diabete manifesto, con possibilità di un numero quasi infinito di varianti. E’ quindi poco probabile che un medico abbia in cura anche solo due diabetici simili. Ognuno di essi richiede quindi una valutazione specifica e un piano terapeutico individuale. Nella ricerca della singola soluzione ideale importante è l’intesa e la collaborazione tra medico e paziente. Un paziente informato e coinvolto è la migliore garanzia di successo (non importa se le conoscenze e le competenze vengono dall’esterno del rapporto terapeutico, ad esempio da internet, anzi). Facciamo subito una piccola verifica su noi stessi:

Conosco il valore della mia HbA1c, della pressione arteriosa, del colesterolo, dell’albuminuria, i miei referti clinici, in particolare per quanto riguarda la presenza di eventuali complicazioni, il mio stato cardiovascolare e quello della retina, i meccanismi che hanno un ruolo nella fase attuale del mio diabete, gli obiettivi terapeutici, l’azione dell’insulina o dei medicamenti che assumo, le misure non medicamentose (stile di vita…) che possono migliorare il mio stato, i controlli necessari e i trattamenti, non quelli generali ma quelli di cui hanno ad esempio bisogno i miei propri piedi ecc.?

Dr. Fabio Ramelli

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